伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型的利记博彩app
【专利摘要】本发明提供了一种伏立康唑磷酸酯钠水合物和其多晶型及其制备方法和用途，其中使用的异丙醇水体系、乙醇水体系、乙醇体系制备的伏立康唑磷酸盐水合物具有不同晶型且这几种晶型都具有良好的水溶性和稳定性，而且在制备过程中简单，伏立康唑磷酸盐水合物主要用于治疗真菌感染。
【专利说明】伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型，以及制备它们的方法和用途，本发明的此种制备的伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型稳定性优于其无水合物。
【背景技术】
[0002]伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药其适应症如下:治疗侵袭性曲霉病，治疗对氟康唑耐药的念珠菌引起的严重侵袭性感染(包括克柔念珠菌)，治疗由足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染本品应主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的可能威胁生命的感染。伏立康唑磷酸酯是伏立康唑的前体药物，在体内能迅速水解为伏立康唑而起效，由于伏立康唑水溶性极小，为了增溶注射用伏立康唑采用羟丙基(6-环糊精包裹的方法，然而这样增加了副反应的发生率。羟丙基(6-环糊精是近年来出现的一种新型辅料，由于该辅料对多种难溶性药物都有较好的增溶作用，因而国内对这种辅料的使用有快速增加的趋势，但到目前为止我们对它的安全性了解并不深入。文献报道该辅料有一定的溶血性、肾毒性和致癌性，而且还可能存在更严重的毒副作用尚不为我们所知，因而其使用更宜慎重。国外仅有少数几个特殊适应症的上市制剂(如治疗重症感染、肿瘤的药物)使用了羟丙基
环糊精，说明国外对它的安全性也没有足够的把握。在这种情况下，应对该种辅料进行继续深入的研究和观察，进一步暴露其可能存在的毒副作用，而不应作为一种常规的辅料广泛应用于注射剂中。静脉注射羟丙基@ 一环糊精的不良反应主要集中表现为肾毒性和溶血性，主要与该辅料的已知杂质P —环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶酶体和明显的针状结晶体，现推测该结晶体很有可能是环糊精与胆固醇或脂蛋白的复合物。进而出现细胞器的显著性变化，诸如线粒体肿胀变形、高尔基体和滑面内质网基底部的细胞出现细胞间紧密连接不可逆的断裂，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。伏立康唑磷酸酯化是减少这些副反应发生的有效手段，中国专利提及了伏立康唑磷酸酯及其制备方法。
[0003]
【发明内容】
本发明的目的在于提供一种伏立康磷酸酯钠水合物及其多晶型以及它们的制备方法和用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。
[0004]本发明的另一目的提供一种含有伏立康磷酸酯钠水合物或其多晶型的药物组合物及其用途。
[0005]本发明的伏立康磷酸酯钠水合物的结构式如下所示:
【权利要求】
1.伏立康唑磷酸酯钠水合物，所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的化学结构式如下所示:
2.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型A，特征在于其X-粉末衍射图谱20值约为:9.860、10、600、12.680,14.839,19.840,20.148,29.940。
3.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型B，特征在于其X-粉末衍射图谱20值约为:10.680,12.639,14.900,19.940,20.240,23.059。
4.伏立康唑磷酸酯钠水合物的晶型C，特征在于其X-粉末衍射图谱20值约为:11.640,12.741,14.939,16.280,19.960,21.700。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成份为权利要求1-4所述的伏立康唑磷酸酯钠水合物，重量含量为0.01~99.99%。
6.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非肠道给药制剂。
7.根据权利要求5所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。
8.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述的非肠道给药制剂是针剂、注射用粉针。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述的口服给药制剂是片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂或口服液。
10.根据权利要求5-9所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每片、每瓶、每袋或每只中含有伏立康唑磷酸酯钠水合物50~3000mg。
11.根据权利要求5所述药物组合物在制备抗真菌感染药物中的应用。
12.—种制备伏立康唑磷酸酯钠水合物或其多晶型的制备方法是:向装有伏立康唑磷酸酯钠的容器中，加入I~20L/Kg量的醇水体系或酮水体系，搅拌升温至40°C~70°C，保温搅拌5分钟~30分钟,趁热过滤,滤液冷却至室温后于0°C~15°C放置结晶I小时~48小时，过滤，所得固体丙酮洗涤，30°C~75°C干燥至水分约为理论量直至权利要求1所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的形成。
13.根据权利要求12所述伏立康唑磷酸酯钠水合物多晶型的制备方法，其中所述制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型A的溶剂为90%异丙醇水体系、制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型B的溶剂为乙醇体系、制备伏立康唑磷酸酯钠水合物晶型C的溶剂为90%乙醇水体系。
14.根据权利要求12所述伏立康唑磷酸酯钠水合物的制备方法，其中所述醇水体系为乙醇水、异丙醇水，酮水体系为丙酮水体系。
【文档编号】C07F9/6558GK103524560SQ201310449024
【公开日】2014年1月22日 申请日期:2013年9月28日 优先权日:2013年9月28日
【发明者】张起愿 申请人:陕西合成药业有限公司