一种特拉匹韦中间体b晶型及其合成方法
【专利摘要】本发明涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型及其合成方法，属于药物合成【技术领域】。该特拉匹韦中间体B晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射在5.5±0.2、7.4±0.2、10.7±0.2、16.7±0.2、17.4±0.2、17.6±0.2、18.4±0.2、19.2±0.2、20.5±0.2、21.5±0.2、22.1±0.2有特征峰；白色固体，熔点为221.6～229.3℃，水份含量0.1%～0.5%，残留溶剂8%～12%；并提供了该中间体B晶型的合成方法。该晶型外观好，水份含量少，温度和湿度稳定性好，纯度高。
【专利说明】一种特拉匹韦中间体B晶型及其合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种特拉匹韦中间体及其合成方法，具体涉及一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型及其合成方法，属于药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]特拉匹韦(171?)，化学名:(15，3&1?，6&5)-(25)-2-环己基4-(羰基吡嗪)-甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酰-N-(IS)-1-[(环丙氨基)-氧代乙酰基]丁基-八氢环戊[c]吡咯-1-甲酰胺，CAS登记号:402957-28-2，是一种对HCV基因I型NS3/4A丝氨酸蛋白酶有抑制作用，能终止HCV复制的药物。可通过结合病毒并防止其增殖从而起到抑制蛋白酶的
作用。特拉匹韦结构式如下:
[0003]
【权利要求】
1.一种特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型，其特征在于，所述的特拉匹韦中间体B晶型:使用Cu-Ka辐射，以2 Θ角度表示 X-射线粉末衍射在 5.5±0.2,7.4±0.2,10.7±0.2,16.7±0.2,17.4±0.2,17.6±0.2、18.4±0.2,19.2±0.2,20.5±0.2,21.5±0.2,22.1±0.2 有特征峰。
2.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体B晶型的DSC扫描在150~180°C之间有第一个吸热峰，第二个吸热峰在215~250°C之间。
3.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体B晶型的外观为白色固体，熔点为221.6~229.3°C，水份含量0.1%~0.5%，残留溶剂8%~12%。
4.根据权利要求1所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型，其特征在于，所述特拉匹韦中间体B晶型的核磁共振氢谱的化学位移为 12.5 (bs, 1H)，9.2 (d, J=L 6Hz, 1H) ,8.91 (d, J=2.4Hz, 1H)，8.77 (dd, J=L2Hz, 2.4Hz, 1H), 8.51 (d, J=I0.8Hz, 1H)，8.22 (d, J=8.8Hz, 1H)，4.69 (dd, J=6.8Hz, 9.2Hz, IH), 4.ll(d, J=8.8Hz, 1H)，1.58 ~1.81 (m, 6H)，1.08 ~1.ll(m, 18H)。
5.如权利要求1-4中任一权利要求所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-批嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤:将特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸加入到良溶剂中，加热到良溶剂的回流温度至溶液澄清后，将溶液浓缩至干，然后加入不良溶剂进行打浆处理，静置后抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
6.如权利要求1-4中任一权利要求所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-批嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤:搅拌下，将良溶剂加入 至特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸中，加热到良溶剂的回流温度至全部溶解，然后加入不良溶剂至固体全部析出，搅拌后静置，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
7.如权利要求1-4中任一权利要求所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤:搅拌下，将不良溶剂加入至特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸中，加热至不良溶剂的回流温度，回流5~8小时后搅拌，抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
8.如权利要求1-4中任一权利要求所述的特拉匹韦中间体(2S)-2-环己基-N-(2-吡嗪基羰基)甘氨酰-3-甲基-L-缬氨酸B晶型的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤:搅拌下，将良溶剂加入至特拉匹韦中间体A晶型中，加热到良溶剂的回流温度至溶液澄清后，将溶液浓缩至干，再加入不良溶剂进行打浆，打浆后抽滤收集晶体，干燥，得特拉匹韦中间体B晶型。
【文档编号】C07K5/097GK103483420SQ201310438815
【公开日】2014年1月1日 申请日期:2013年9月24日 优先权日:2013年9月24日
【发明者】胡凡, 王伸勇, 李胜, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司