一种催化不对称氧化硫醚制备手性亚砜类药物的方法
【专利摘要】本发明提供一种催化不对称氧化硫醚化合物制备手性亚砜类药物的方法。采用四齿氮有机配体和金属锰化合物形成的手性络合物为催化剂，以过氧化氢为氧化剂，对前手性硫醚化合物进行不对称催化氧化反应，得到相应的手性亚砜类药物化合物，S-奥美拉唑，S-兰索拉唑，S-泮托拉唑，S-雷贝拉唑，R-莫达菲尼，R-舒林酸。该反应具有清洁，反应条件温和，高转化率和对映选择性。具有工业前景。
【专利说明】-种催化不对称氧化硫離制备手性亚讽类药物的方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及催化不对称氧化前手性硫離制备手性亚讽类药物的方法。
【背景技术】
[0002] 具有化巧-2-甲基亚醜基-1H-苯并咪哇结构的亚讽类化合物因其具有抑制 H7K+-ATP酶(又称质子粟）的活性，能有效抑制胃酸分泌，广泛用于治疗胃酸分泌过多 引起的消化性溃瘍有关的疾病。目前在国内外上市的亚讽类质子粟抑制剂有5-甲氧 基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-化巧基）甲基]亚賴醜基]-1H-苯并咪哇(奧美拉哇， Om巧razole)，2-[[巧-甲基-4-(2, 2, 2-H氣己氧基)-2-化巧基]甲基]亚賴酸基]-1H-苯 并咪哇(兰索拉哇，Lansoprazole), 5-二氣甲氧基-2-[[(3, 4-二甲氧基-2-化巧基）甲基] 亚賴醜基]-1H-苯并咪哇(泮巧拉哇，Pantoprazole)，2-[[[3-甲基-4- (3-甲氧基-1-丙 氧基）-2-化巧基]甲基]亚賴醜基]-1H-苯并咪哇(雷贝拉哇，Rabeprazole)等。该些药 物都是有两种对映异构体组成的外消旋体混合物。（巧-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二 甲基-2-化巧基）甲基]亚硫醜基]-1H苯并咪哇（埃索美拉哇，Esomeprazole)是奧美拉 哇的单一 S-异构体，是首个上市的具有手性的质子粟抑制剂，在临床上具有比奧美拉哇更 好的疗效。（华西药学杂志，2007, 22 (3)，356-357。）所W药物活性化合物的单一对映体引 起人们日益增加的关注，需要一种用于工业生产药物活性化合物单一对映体的方法。
[0003] 潜手性硫離的不对称氧化是制备手性亚讽化合物的有效方法。1984年 Kagan和Modena小组同时报道了应用改良的化a巧less氧化体系对一系列潜手性 硫離进行不对称氧化研究的开创性工作（Synthesis, 1984, 325-326; Tetr址e化on Letters, 1984, 25, 1049-1052)此后二十多年来，人们对过渡金属催化不对称氧化潜手性 硫離的研究已取得了许多成果。目前文献报道硫離不对称氧化过渡金属催化体系按手性 配体分类主要包括：具有C,对称性手性二醇（酷）-铁催化体系，具有C3对称性手性H 醇胺-铁和锦催化体系，手性扑晰金属络合物催化体系，手性Salen金属络合物催化体 系和手性 Schiff 碱金属络合物催化体系（Arkivoc, 2011, (i), 1-110; Journal of Sulfur Qiemistry, 2013, 34(3), 301-341)。
[0004] CN1070489描述一种在手性酒石酸二己醋和异丙醇铁（IV)存在下，W氨过氧化枯 帰为氧化剂，选择性氧化硫離制备手性亚讽的方法，给出了手性奧美拉哇，兰索拉哇，半巧 拉哇，和雷贝拉哇的合成方法。
[0005] CN100500660C描述一种在手性酒石酸衍生物和焼氧基锦（IV)或焼氧基給（IV)存 在下，异丙苯过氧化氨选择性氧化硫離合成S-半巧拉哇。
[0006] CN1810803B报道了一种制备（S)-奧美拉哇的制备方法，金属铁试剂和手性二醇 配位原位生成的含铁催化剂，在叔下基过氧化氨作用下，选择性氧化硫離。
[0007] CN101012141B公开了一种手性亚讽类化合物的制备方法。该方法在手性氨基醇 和焼氧基铁或铅化合物存在下，催化氧化相应的潜手性硫離化合物得到S-奧美拉哇，S-兰 索拉哇，S-泮巧拉哇，S-雷贝拉哇。虽然上述方法可W制备手性亚讽药物，但都存在如下 缺点；1)手性配体使用量大，有的相当于底物的用量；2)采用枯帰过氧化氨或叔下基过氧 化氨为氧化剂；3)需要大量的特殊有机碱为添加剂，增加了反应体系的复杂性和操作成本。 该些缺点限制了手性亚讽药物的工业生产。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于提供一种高效，环境友好，反应条件温和的不对称催化氧化前 手性硫離制备手性亚讽类药物的新方法。
[0009] 为达到上述目的，本发明采用的技术方案：
[0010] 在有机溶剂中，用过氧化氨为氧化剂，己酸为添加剂，W手性四齿氮有机配体和金 属猛化合物形成的络合物为催化剂，将前手性硫離氧化为手性的亚讽类药物；其中，手性四 齿氮有机配体与猛化合物的摩尔比为3:1?1:1，优选1:1，手性四齿氮有机配体与底物前 手性硫離的摩尔比为1:2000?1:100 ;过氧化氨与前手性硫離的摩尔比为1:1?10:1。有 机溶剂为己膳，甲醇，H氯甲焼，四氯化碳，甲苯或二氯甲焼中的一种，优选二氯己焼。
[0011] 手性四齿氮有机配体与底物硫離的摩尔比优选为1:1500?1:700 ;过氧化氨与底 物前手性硫離的摩尔比优选为2:1?4:1。所述氧化剂采用的是过氧化氨水溶液，过氧化氨 的质量浓度为15wt%?70wt% ;过氧化氨的质量浓度优选为30wt%?50wt%。
[0012] 反应温度为-5(TC?5(TC ;反应温度优选为-1(TC?2(TC。
[001引猛化合物为H氣甲賴酸猛[Mn (OTf) 2]。
[0014] 所述的手性四齿氮配体是具有如下结构的化合物，其中Ri、R2、Rs分别为氨、焼基 (分子式为（；肥。+1，11=1-5)、芳基，芳基焼基(分子式为〔日&(；&。4，11=1-5)或焼氧基(分子式为 OCn&w，n=l-5)，Ri、R2、Rs 相同或不同；X 为 0、S 或 N。
[0015]
【权利要求】
1. 一种催化不对称氧化前手性硫醚制备手性亚砜类药物的方法，其特征在于： 在有机溶剂中，用过氧化氢为氧化剂，乙酸为添加剂，以手性四齿氮有机配体和金属锰 化合物形成的络合物为催化剂，将前手性硫醚氧化为手性的亚砜类药物；其中，手性四齿氮 有机配体与锰化合物的摩尔比为3:1?1:1，手性四齿氮有机配体与底物前手性硫醚的摩 尔比为1:2000?1:100 ;过氧化氢与前手性硫醚的摩尔比为1:1?10:1。
2. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于： 手性四齿氮有机配体与底物硫醚的摩尔比优选为1:1500?1:700 ;过氧化氢与底物前 手性硫醚的摩尔比优选为2:1?4:1。
3. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述氧化剂采用的是过氧化氢水溶液，过 氧化氢的质量浓度为15wt%?70wt% ;过氧化氢的质量浓度优选为30wt%?50wt%。
4. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度为_50°C?50°C;反应温度优选 为-KTC?20°C。
5. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：锰化合物为三氟甲磺酸锰[Mn(OTf)2]。
6. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的手性四齿氮配体是具有如下结构 的化合物，其中RpR2、R3分别为氢、烷基(分子式为CnH2n+1，n=l-5)、芳基，芳基烷基(分子式 为C6H5CnH2n+1，n=l-5)或烷氧基(分子式为0CnH2n+1，相同或不同；X为0、S或 N；
7. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：所述前手性硫醚为（I) 5-甲氧 基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基）甲基]硫基]-IH-苯并咪唑，（II)2-[[[3-甲 基-4- (2, 2, 2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]硫基]-IH-苯并咪唑，（III) 5-二氟 甲氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]硫基]-IH-苯并咪唑（IV) 2-[[[3-甲 基-4-( 3-甲氧基-1-丙氧基)-2-吡啶基]甲基]硫基]-IH-苯并咪唑，（V) 2-[(二苯基甲 基）硫基]乙酰胺，或（VI) 5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基硫基）苯基亚甲基]-IH-茚-3-醋 酸，对应的结构式如式1所示：
8.按照权利要求1或7所述的方法，其特征在于：对应的手性的亚砜类药物为（I)S-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑 (5-奥美拉唑，5-〇111印四2〇16)，（11)5-2-[[[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶 基]甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑（S-兰索拉唑，S-Lansoprazole)，（III)S-5-二氟甲 氧基-2-[[ (3, 4-二甲氧基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基]-IH-苯并咪唑（S-泮托拉唑， S-Pantoprazole)，（IV)S-2-[[[3-甲基-4- (3-甲氧基-1-丙氧基）-2-吡啶基]甲基] 亚磺酰基]-IH-苯并咪唑（S-雷贝拉唑，S-Rab印razole)，（V)R-2-[(二苯基甲基）亚磺酰 基]乙酰胺（R-莫达菲尼，S-Modafinil),或（VI)，R-5-氟-2-甲基-1-[4-(甲基亚磺酰 基苯基）亚甲基]-IH-茚-3-醋酸（R-舒林酸，R-Sulindac)，对应的结构式如式2 :
9. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：乙酸与过氧化氢的摩尔比为5 :1?5:4。
10. 按照权利要求1所述的方法，其特征在于：底物在混合溶剂中的摩尔浓度为 0. 05-0. 40mol/L； 有机溶剂为乙腈，甲醇，三氯甲烷，四氯化碳，甲苯或二氯甲烷中的一种，优选二氯甲 焼。
【文档编号】C07D401/12GK104447692SQ201310415825
【公开日】2015年3月25日 申请日期:2013年9月12日 优先权日:2013年9月12日
【发明者】高爽, 戴文, 李军, 吕迎, 张恒耘, 张毅 申请人:中国科学院大连化学物理研究所