替拉瑞韦关键中间体的制备方法
【专利摘要】本发明公开了替拉瑞韦关键中间体IV的制备方法，即是采用肽类偶联试剂直接偶联化合物I和化合物II制备得到中间体III，化合物III酯水解为替拉瑞韦的关键中间体IV。本发明公开的替拉瑞韦关键中间体IV的制备方法，生产成本较低，操作简单，对环境友好，非常易于工业化生产。
【专利说明】替拉瑞韦关键中间体的制备方法
【技术领域】：
[0001] 本发明一种丙肝治疗药物合成中间体的制备方法。具体地说本发明涉及替拉瑞韦 关键中间体IV合成制备方法。
【背景技术】：
[0002] 替拉瑞韦（Telaprevir)是由美国Vertex制药公司开发，于2011年5月在美国上 市，获准与聚乙二醇干扰素 α和利巴韦林联用，用于治疗1型慢性丙型肝炎患者。替拉瑞 韦是一种可逆的HCVNS3/NS4A蛋白酶抑制剂，动物试验和临床试验都表明它可以有效地直 接攻击HCV并阻断其复制，对HCV的抑制作用持久，将成为丙型肝炎病毒的新型治疗药物。
[0003] 替拉瑞韦分子结构复杂，含有6个手性中心，该产品的主要特点在于，含有5个酰 胺化学键，并且6个手性中心大多数与酰胺化学键连接，因此，在制备替拉瑞韦分子结构中 的酰胺化学键时，控制消旋化是关键。
[0004]
【权利要求】
1. 一种替拉瑞韦的关键中间体IV制备方法，包括： 步骤1: 一定的反应温度下，一定的溶剂中，采用肤类偶联试剂直接偶联化合物I和化 合物II制备得到中间体III; 步骤2 ;-定的反应温度下，一定的溶剂中，化合物III醋水解为替拉瑞韦的关键中间 体IV，
其中R选自C1?C8的焼姪，优选自甲基，己基，丙基。异丙基，叔了基，了基。
2. 根据权利要求1所述制备中间体IV的方法，其特征在于步骤1所选反应温度 为-30 ?100〇C。
3. 根据权利要求1所述制备中间体IV的方法，其特征在于步骤1所述的溶剂优先选 自；水，叔下基甲基離，己離，四氨巧喃，二氧六环，二氯甲焼，H氯甲焼，四氯化碳，己膳，二 氯己焼，正己焼，正戊焼，正庚焼，己醇，甲醇，叔下醇，正下醇，丙丽，下丽，己酸己醋，甲苯， 苯，二甲苯中的一种或多种。
4. 根据权利要求1所述制备中间体III的方法，其特征在于步骤1所述的肤偶联试 剂类型包括碳二亚胺型，苯并H哇鐵盐型，化巧并H哇鐵盐型等等，包括；N，N-二环己基碳 二亚胺（DCC)，l-己基-3-(3-二甲基氨基丙基）碳醜二亚胺盐酸盐（EDCI)，0-苯并H氮 哇-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣测酸醋（TBTU)，0-(苯并H哇-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脈 六氣磯酸季馈盐（皿TU)，0- (7-氮杂苯并H哇-1-基）-N，N，N'，N' -四甲基脈四氣测酸季馈 盐（TATU)，1-轻基苯并H哇（HOBt)。
5. 根据权利要求1所述制备中间体IV的方法，其特征在于步骤2所选反应温度 为-30 ?100〇C。
6. 根据权利要求1所述制备中间体IV的方法，其特征在于步骤2所述的溶剂优先选 自；水，叔下基甲基離，己離，四氨巧喃，二氧六环，二氯甲焼，H氯甲焼，四氯化碳，己膳，二 氯己焼，正己焼，正戊焼，正庚焼，己醇，甲醇，叔下醇，正下醇，丙丽，下丽，己酸己醋，甲苯， 苯，二甲苯中的一种或多种。
7. 根据权利要求1所述制备中间体IV的方法，其特征在于步骤2所述的醋水解方法 为；一定浓度的碱液或是一定浓度的酸液。
8. 根据权利要求1所述醋水解的方法的碱液浓度为0. 5?10M，其中碱选自；氨氧化
钟，氨氧化轴，碳酸轴，碳酸氨轴，碳酸钟，碳酸氨钟，甲醇轴，己醇轴。
9.根据权利要求1所述醋水解的方法的酸液浓度为0. 5?10M，其中酸选自；硫酸，盐 酸，磯酸，冰醋酸。
【文档编号】C07K5/117GK104418935SQ201310376119
【公开日】2015年3月18日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】张明 申请人:成都爱群科技有限公司