一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物，结构如通式I和II。本发明还公开了这些蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物的制备方法及其抗肿瘤的用途。
【专利说明】一种蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。
【背景技术】
[0002]皮肤T细胞淋巴瘤(Cutaneous T-Cell Lymphoma, CTCL)是一种先由皮肤发生病变后，再扩散至淋巴结或其他器官的淋巴瘤，根据美国医学会的报告指出，这种之前罕见的疾病有逐渐增加的趋势。由美国Lingand制药公司研制，现属于日本Eisai公司所有的蓓萨罗丁(bexarotene)于2000年I月15日在美国上市，美国FDA批准其用于口服治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤的皮肤症状。
[0003]一氧化氮(NO)是重要的信使物质和效应分子，其参与了体内多种生理和病理过程。在病理及生理条件下，NO由不同细胞诱导产生，并能影响多种细胞的凋亡，在多种病理生理过程中发挥作用:N0能直接诱发巨噬细胞凋亡，诱导其他细胞如心肌细胞、软骨细胞、内皮细胞、胰岛细胞、血管平滑肌细胞的凋亡；N0能抑制人类B淋巴细胞、脾细胞、嗜酸性白细胞、肝细胞的凋亡。
[0004]一氧化氮供体类药物可在体内经酶或非酶作用释放出NO，它即可作为一种NO的体内运输形式，又可作为一种储存形式延长NO的半衰期。硝基氧基类一氧化氮供体与呋咱氮氧化物类一氧化氮供体是近年来研究较多的一氧化氮供体，根据与NO释放部位相连的原子的不同来分类，目前发现的一氧化氮供体除这两类外还包括C-NO供体(例如肟类化合物，胍类化合物)、N-NO供体(例如N-亚硝基胺类，偶氮烯鎗二醇盐类)、S-NO供体(例如硫代硝酸酯，S-亚硝基硫醇)和过渡金属-NO供体(例如铁-NO复合物)。`
【发明内容】
`[0005]本发明的目的是提供一种一种维甲酸类抗肿瘤药物蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物及其制备方法。
[0006]本发明公开的蓓萨罗丁的一氧化氮供体类衍生物，其结构如通式I和II，
[0007]
【权利要求】
1.通式(I)和(II)的化合物或其可药用盐:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是下列基团中的任意一种:a)-(CH2) η-,其中 η=4 ；b)-CH2CH(CH3) (CH2) n-，其中 n=2 ；c)-CH2CH=CHCH2-, -CH2C = CCH2-；d)- (CH2) n-0- (CH2) n-，其中 n=2 ;e ) -CH2苯基(CH2) n-(邻、间、对)，其中η=1，对位取代；其中Rl是下列基团中的任意一种:a)- (CH2) nOm-其中，η=0 ~4, m=0, I ；b)-CH2CH(CH3) (CH2) n0-，其中 n=2 ；c)-CH2CH=CHCH2O-, -CH2C = CCH2O-；d)- (CH2) nC00-，其中 n=3 ；
3.根据权利要求1或2中所述的化合物，其中Rl是下列基团中的任意一种:Ri是-(CH2) nOm-, m=0 时，n=0 ；m=l 时，n=l ~4。
4.根据权利要求1或2或3中所述的化合物，所述化合物用于抗肿瘤。
5.—种权利要求1中的通式(I )化合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法是将式(III)与通式(IV )化合物反应制得，其化学反应式如下:
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:B为硝基氧基时，将式(III)化合物与式(IV)化合物在第一有机溶剂中混合，于10°C~50°C的范围内搅拌0.5h到3h可得式(I )的化合物，所述的式(III)化合物与式(IV)化合物的投料摩尔比为1:1~5。
7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于:B与A基团相同时，为氯、溴、碘中的任意一种，将式(III)化合物与式(IV)化合物在第一有机溶剂中混合，于10°C~80°C的范围内搅拌0.5h到3h可得中间体，然后所得的中间体再与硝酸银在第二有机溶剂中避光反应Ih到3h可得式(I )的化合物，所述的式(III)化合物与式(IV)化合物的投料摩尔比为1:1~5 ;其反应路线如下:
_ φ6χ0-Υ-Λ(In)°(N]中间体 °
O
(I )
8.—种权利要求1中的通式(I I)化合物的制备方法，其特征在于，将式(III)与通式(V)化合物反应制得，其化学反应式如下:
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于:Z为O时，将式(III)化合物溶解于第一有机溶剂中，冰水浴下加入式(V)化合物，在EDCI与DMAP的催化下，于10°C~50°C的范围内反应0.5h到24h可得通式(I I)化合物。10.根据权利要求6或7或9所述的制备方法，其特征在于所述的第一有机溶剂是N，N' -二甲基甲酰胺、四氢呋喃、苯、甲苯、多卤代脂肪族的碳氢化合物中的任意一种；所述的第二有机溶剂是乙腈、四氢呋喃、甲乙酮或N，N' - 二甲基甲酰胺中的任意一种。`
【文档编号】C07C203/04GK103508896SQ201310375616
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2013年8月26日 优先权日:2013年8月26日
【发明者】曹胜华, 魏玮, 王昉彤, 赵俊, 杜伟宏, 叶家林 申请人:中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所