专利名称：一种新头孢侧链中间体的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体制备技术领域，具体涉及头孢他啶和氨曲南抗菌素原料药中的关键中间体(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1，1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸合成技术。
背景技术：
目前关于(Ζ)-2_氨基-α-[[2-(叔丁氧基)_1，1_二甲基_2_氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸的合成技术国内外文献报道已经有报道，一般以去甲基氨噻肟酸(Z)-2- (2-氨基-4噻唑)-羟基亚胺乙酸乙酯(化合物2)和α-溴代异丁酸叔丁酯(化合物6)为原料经过烧经化,水解、酸化、得到(Z) _2_氨基-α - [ [2-(叔丁氧基)-1，1- 二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸(化合物I)。合成路线:I)
权利要求
1.一种新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于包括以下步骤: (1)溴化反应:以异丁酸和溴素为原料，分I次以上滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α-溴代异丁酸；
2.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:步骤(1)中溴化反应时的反应温度为100 130°C ;溴素与异丁酸的摩尔比为0.45 0.6:1 ;氯气与溴素的摩尔比I 1.2:1。
3.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:步骤(I)中溴化反应时，分I 3次滴加溴素在反应温度下进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应，使得HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，从而得到α _溴代异丁酸。
4.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(2)酯化反应中，所述溶剂为卤代烷烃溶剂；所述催化剂采用质子强酸催化剂。
5.如权利要求4所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述卤代烷烃溶剂包括二氯甲烷、氯仿、1，2_ 二氯乙烷、二溴甲烷中的一种或几种；所述质子强酸催化剂包括硫酸、硫酸氢钠、硫酸氢钾中的一种或几种。
6.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(3)烷基化反应中，所述相转移催化剂采用季铵盐类或冠醚类催化剂。
7.如权利要求6所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述季铵盐类催化剂包括四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、三乙基苄基溴化氢盐、四甲基溴化铵、四乙基溴化铵中的一种或几种；所述冠醚类催化剂包括18-冠醚-6。
8.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(4)水解反应中，所述碱采用片碱或氢氧化钾。
9.如权利要求1所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(4)水解反应中，所述无机酸采用盐酸或磷酸，所述采用无机酸调节PH范围为1.5 2.5。
10.如权利要求1至10任一项权利要求所述的新头孢侧链中间体的合成方法，其特征在于:所述步骤(3)烷基化反应中 ，所述溶剂为丙酮溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种新头孢侧链中间体的合成方法,采用异丁酸和溴素为原料，分1次以上滴加溴素进行反应，在每次溴素滴加完毕，通入氯气继续反应的方式，使得副产的HBr转化成溴素继续与异丁酸反应，得到α-溴代异丁酸，得到的α-溴代异丁酸与异丁烯在质子酸强催化剂的作用下反应，通过直接蒸馏得到α-溴代异丁酸叔丁酯，将α-溴代异丁酸叔丁酯与去甲基氨噻肟酸乙酯采用丙酮作为溶剂，在相转移催化剂的催化作用下经烷烃化反应，再经水解得到(Z)-2-氨基-α-[[2-(叔丁氧基)-1,1-二甲基-2-氧代乙氧基]亚氨基]-4-噻唑乙酸。本发明是一个工艺简单、原料转化率和收率高、环保、低成本的生产工艺。
文档编号C07C67/293GK103232405SQ20131015715
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月28日 优先权日2013年4月28日
发明者厉昆, 江海波, 陈亮, 任红阳, 陈治, 周国营 申请人:山东优胜美特医药有限公司, 山东普洛得邦医药有限公司, 浙江普洛得邦化学有限公司