一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法
【专利摘要】本发明提供一种3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，主要解决这类化合物合成路线缺乏以及存在的反应原料昂贵，合成路线长，总体收率低，放大困难，适用性不广等技术问题。制备方法包括如下步骤：首先由环戊酮与各种伯胺化合物经关环制备得到3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮；再由3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-酮与叠氮化合物或羟胺硫酸酯进行扩环反应，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-7-酮；再经还原剂还原酰胺，得到3,6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷；最后脱除保护基，得到目标产物。
【专利说明】-种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷衍生物的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种制备3, 6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的新方法，特别是制备 3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷及其衍生物的新方法。
【背景技术】
[0002] 桥环类结构将关键的药效团单元连接起来或整合到其刚性结构中，形成具有特殊 空间构型构象的分子，能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性 或效用，很多化合物的具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过 程中作为模板化合物。含有氮杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样 的生物活性，以下部分为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示 例。
[0003] 专利W02005042533报道了含有氮杂双环的的2-氰基四氢吡咯酰胺类化合物式A 作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)的抑制活性性和作为二肽肽酶-IV(DPP_IV)相关疾病的药物成 分，特别是作为非胰岛素倚赖的糖尿病（NIDDM);
【权利要求】
1. 一种3, 6-二氮杂双环[3.2.2]壬烷衍生物的制备方法，其包括如下步骤：首先由环 戊酮与各种伯胺化合物经关环制备得到3-氮杂双环[3. 2. 1]辛烷-8-酮；再由3-氮杂双 环[3. 2. 1]辛烷-8-酮与叠氮化合物或羟胺硫酸酯进行扩环反应，得到3, 6-二氮杂双环 [3. 2. 2]壬烷-7-酮；再经还原剂还原酰胺，得到3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷；最后脱除 保护基，得到目标产物，反应过程如下：
札为取代官能团，选自氢、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基或2,4_二甲氧基苄基中 的一种； R2为取代官能团或氨基的保护基，选自氢、甲基，乙基、苄基、4-二甲氧基苄基、2,4_二 甲氧基苄基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、乙酰基或三氟乙酰基中的一种。
2. 根据权利要求1所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷衍生物的制备方法，其特 征是：其中的扩环反应在溶剂中进行，其反应用的溶剂选自二氯甲烷、1，2二氯乙烷，氯仿， 硫酸或甲酸中的一种或几种；反应温度从〇 °C到80 °C;叠氮化合物为叠氮化钠。
3. 根据权利要求1所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷衍生物的制备方法，其特 征是：其中的酰胺还原反应在四氢呋喃中进行；反应温度从〇 °C到80 °C;还原剂为四氢锂 铝、硼烷-二甲硫醚或硼烷-四氢呋喃中的一种。
4. 根据权利要求1所述的一种3, 6-二氮杂双环[3. 2. 2]壬烷衍生物的制备方法，其特 征是：所用的脱除保护基的方法为常规方法，用催化氢化的方法脱除2,4-二甲氧基苄基、 苄基、叔苄氧羰基，用酸脱除2,4-二甲氧基苄基、叔丁氧羰基两种保护基。
【文档编号】C07D471/08GK104098565SQ201310111884
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2013年4月2日 优先权日:2013年4月2日
【发明者】刘庆生, 刘希乐, 魏其艳, 由兰英 申请人:上海药明康德新药开发有限公司