一种利拉鲁肽的合成方法
【专利摘要】本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种利拉鲁肽的合成方法。该方法通过依次将第三多肽片段、第二多肽片段、第一多肽片段与第四多肽片段-树脂偶联，得到肽树脂，经侧链修饰、裂解、纯化、冻干，即得。本发明提供的利拉鲁肽的合成方法可提高粗肽的纯度和收率，有利于纯化，同时提高了产品的收率，缩短了合成时间，适合工业化生产。
【专利说明】一种利拉鲁肽的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及多肽合成领域，特别涉及一种利拉鲁肽的合成方法。
【背景技术】
[0002] 随着生活水平的提高和生活方式的改变，近年来，我国糖尿病的发病率有逐年增 加的趋势。糖尿病是由遗传因素、免疫功能紊乱、微生物感染及其毒素、自由基毒素、精神因 素等各种致病因子作用于机体，导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等，继而引发体内糖、蛋白 质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点，典型病例可 出现多尿、多饮、多食、消瘦等表现，即"三多一少"症状，一旦控制不好会引发并发症，导致 肾、眼、足等部位的衰竭病变，且无法治愈。糖尿病分为妊娠期糖尿病、特异性糖尿病、I型 糖尿病和II型糖尿病。其中，II型糖尿病又名非胰岛素依赖型糖尿病，特点是人体自身能 够产生胰岛素，但细胞无法对其作出反应，使胰岛素的效果大打折扣。
[0003] II型糖尿病主要通过口服或皮下注射降糖药治疗。针对II型糖尿病的降糖药 种类很多，包括二甲双胍、磺脲类药物和胰高血糖样肽-1 (GLP-1)的受体激动素等，GLP-1 的受体激动素是近年来研究的热点。其中，利拉鲁肽（liraglutide)是GLP-1的受体激 动素之一，2010年1月25日，美国FDA批准由丹麦诺和诺德公司研发的利拉鲁肽(商品名 为Victoza)注射剂在美国上市，2011年3月4日，利拉鲁肽获得SFDA批准上市。利拉 鲁肽的化学表述为 Arg34Lys26-[N_ ε -( γ-Glu-(N-hexadecanoyl)) ]-GLP-l7_37,分子式为 C172H265N43051，相对分子质量3751. 2, CAS登记号为204656-20-2,分子式如式I所示，与天然 GLP-1相比，药效相当且作用时间更长。
[0004]
[0005] 式 I
【权利要求】
1. 一种利拉鲁肽的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 获得第四多肽片段-树脂、如SEQ ID NO. 1所示的第一多肽片段、如SEQ ID NO. 2所示 的第二多肽片段和如SEQ ID NO. 3所示的第三多肽片段； 依次将所述第三多肽片段、所述第二多肽片段、所述第一多肽片段与所述第四多肽片 段-树脂偶联，得到肽树脂，经侧链修饰、裂解、纯化、冻干，即得； 所述第四多肽片段的序列如SEQ ID NO. 4所示； 所述肽的序列如SEQ ID NO. 5所示。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述树脂为王树脂或2-CTC树脂。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述侧链修饰具体为：脱除所述肽树 脂中Lys的侧链保护基团，与Glu、棕榈酰氯偶联。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述裂解的试剂为TFA、Anisole、 Thioanisole和EDT的混合液。
5. 根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述TFA、所述Anisole、所述 Thioanisole与所述EDT的体积比为90 : 5 : 3 : 2。
【文档编号】C07K1/04GK104045705SQ201310078238
【公开日】2014年9月17日 申请日期:2013年3月12日 优先权日:2013年3月12日
【发明者】陈友金, 潘俊锋, 覃亮政, 马亚平, 袁建成 申请人:深圳翰宇药业股份有限公司