专利名称：一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药物中间体的合成方法，尤其涉及一种八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
特拉匹韦(telaprevir)是由Vertex制药公司开发上市的治疗丙型肝炎新药，获准与聚乙二醇干扰素α和利巴韦林联用，治疗未经干扰素为基础的抗感染药物治疗的患者、或对此类治疗反应不佳的患者。特拉匹韦的化学名为(IS，3aR，6aS ) - (2S ) -2-CycIohexyl-N- (pyrainy I carbonyl )glycyl-3-methyl-L-valyl-N- ((IS)-1- ((cyclopropylamino) oxoacetyl) butyl) octahydrocyclopenta[c]pyrrole-l-carboxamide, CAS 登入号:402957-28-2，其化学结构式为:
权利要求
1.一种八氢环戊烯并[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤: 51、酮基还原反应:将式(I)化合物溶于溶剂，并在该溶剂中加入还原剂，使式(I)化合物中的酮基还原成羟基得到式(II)化合物，其中式(I)和式(II)化合物的结构式如下:
2.根据权利要求1所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤SI中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、乙二醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜以及水中的一种或两种混合物。
3.根据权利要求1或2所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤Si中，所述的还原剂为硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂、硼氢化锌、四氢锂铝中的一种或多种，所述的还原剂与式(I)化合物的摩尔比为(I 2):1。
4.根据权利要求3所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的步骤SI具体包括如下步骤:将式(I)化合物溶于溶剂形成反应液，先将反应液冷却至-5 5°C，再分批加入还原剂，加料完成后将反应液升至室温继续搅拌I 3小时，待式(I)化合物被完全还原后，浓缩除去溶剂，将残余物倒入水中，用有机溶剂萃取产品后浓缩得式(II)化合物。
5.根据权利要求1所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤S2中，所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶中的一种或多种，所述的有机碱与式(II)化合物的摩尔比为(2 4):1。
6.根据权利要求1或5所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤S2中，所述的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯苯、乙腈、甲苯、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、乙醚中的一种或多种；所述的脱水剂为甲酸酐、乙酸酐、三氟乙酸酐中的一种或多种，所述的脱水剂与式(II)化合物的摩尔比为(I 3):1。
7.根据权利要求6所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的步骤S2具体包括如下步骤:将步骤SI中制得的式(II)化合物与有机碱依次加入溶齐IJ，搅拌至全部溶解后形成反应液，先将反应液冷却至-5 5°C，再将脱水剂加入反应液，搅拌I 3小时至式(II)化合物脱水闭环形成碳碳双键，然后用弱碱性水溶液洗涤所述反应液，将有机相干燥后浓缩得式(III)化合物。
8.根据权利要求1所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，所述的有机溶 剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙二醇、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种。
9.根据权利要求1或8所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，在步骤S3中，所述的催化剂为雷尼镍，所述的催化剂与式(III)化合物的质量比为(0.08 0.12):1。
10.根据权利要求9所述的八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的步骤S3具体包括如下步骤:将步骤S2中制得的式(III)化合物、有机溶剂及催化剂依次加入高压釜形成反应液，加料完成后将高压釜内的空气先用氮气置换三次，再通入0.5 2.0MPa的氢气，在室温条件下搅拌5 7小时至式(III)化合物中的碳碳双键被完全还原，然后将反应液过滤得滤液及滤饼，回收滤饼中的催化剂，浓缩滤液得到式(IV)化合物，即为八氢环戊烯并[c]吡咯羧酸衍生物。
全文摘要
本发明涉及一种特拉匹韦中间体八氢环戊烯并[C]吡咯羧酸衍生物的合成方法，属于药物合成技术领域。该合成方法为将式(I)化合物溶于溶剂，加还原剂将酮基还原成羟基，得到式(II)化合物，再将式(II)化合物溶于溶剂，在有机碱以及脱水剂的作用下，形成碳碳双键，得到式(III)化合物，然后将式(III)化合物溶于有机溶剂，在催化剂的作用下加氢还原，得到式(IV)化合物，合成路线如下其中PG为N上的保护基，该保护基包括苄基、对甲氧基苄基、苄氧羰基、三苯甲基、叔丁氧羰基、乙酰基、芴甲氧羰基；R为氢、碳原子数小于等于6的烷基或环烷基、卤代烷基、芳基或杂芳基。该方法合成路线短，适合大规模工业化生产。
文档编号C07D209/52GK103113288SQ20131004140
公开日2013年5月22日 申请日期2013年2月4日 优先权日2013年2月4日
发明者王伸勇, 李志强, 王晓俊, 胡隽恺 申请人:苏州永健生物医药有限公司