专利名称：一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法
技术领域：
本发明属于化工制药领域，涉及有机药物的制备方法，具体为一种非留体抗炎药联苯乙酸的合成方法。
背景技术：
联苯乙酸为非留体抗炎药，具有强效消炎镇痛作用，对治疗关节炎和肌肉疼痛具有速效、高效和安全等特点，适用于变形性关节炎、肩周炎、腱鞘炎、肌肉痛、外伤后肿胀等症状。联苯乙酸软膏(商品名“Napagel”)已于1986年9月在日本上市，目前联苯乙酸搽剂(商品名“凡可辛”)和凝胶剂(商品名“通尔其”)已在我国上市。文献(CN 100439314，CN101143815)报道联苯乙酸的合成路线大多数为联苯乙腈经硫酸水溶液催化水解，但此合成路线的反应机理为正碳离子亲核加成过程，易脱羧生成副产物联苯甲酸，而联苯乙腈微溶于水，主产物联苯乙酸在酸性条件下水溶性也大大降低，底物与产物均不能溶于反应液，造成酸性催化水解始终以固-液两相形式发生，反应后的产物在多次重结晶后都难以分离提纯，收率低。本发明的目的是针对上述缺点，提供一种工艺简单，操作方便，产品纯度和收率高的联苯乙酸的新合成方法。
发明内容
本发明合成联苯乙酸，是以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到联苯乙`酸。反应路线如下:
权利要求
1.一种非留体抗炎药联苯乙酸的合成方法，其特征是以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到目标产物。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征是:将联苯乙腈溶于一定浓度的乙二醇水溶液中，加入碱性物质，加热至一定温度，反应一定时间后冷却滴入酸，待反应液成为酸性后，过滤析出的固体，重结晶后得到联苯乙酸。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的乙二醇与水的混合溶剂中乙二醇的体积浓度为80% - 95%，优选85% - 90%ο
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解所用的碱性物质为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钡、甲醇钠、乙醇钠、乙二醇二钠其中的任意一种，优选氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解所用的碱性物质与联苯乙腈的摩尔比为4: 1-8:1。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解反应温度为120。。-160。。，优选 140。。-150。。。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的碱性催化水解反应时间为2h-8h，优选4h_6h。
8.根据权利要求2所述 的合成方法，其特征是所述的酸化所用的酸为盐酸，浓度为lmol/L - 8mol/L,优选 2mol/L - 4mol/L。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征是所述的酸化程度为pH3.5-4.0。
全文摘要
本发明涉及一种非甾体抗炎药联苯乙酸的合成方法，其特征在于该方法以联苯乙腈为起始原料，在乙二醇与水的混合溶剂中，经碱性催化水解、酸化、重结晶后得到目标产物。本发明可有效避免联苯乙腈酸性催化水解脱羧变构问题，显著提高联苯乙酸纯度和收率。
文档编号C07C51/08GK103086875SQ201310038660
公开日2013年5月8日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者孙晋瑞, 刘宜辉, 冯光玲, 马新成, 李丹, 崔新强 申请人:山东省医药工业研究所