专利名称：合成芬戈莫德中间体的方法
技术领域：
本发明涉及化合物制备技术领域，特别涉及芬戈莫德关键中间体制备技术领域，更具体地是指一种合成芬戈莫德关键中间体的新方法。
背景技术：
芬戈莫德最初由日本Mitsubishi制药公司研制，后期全球经营权转让给瑞士Novartis制药公司，率先于2010年9月21日获得美国FDA批准上市，成为首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂，主要用于治疗复发性多发性硬化症、减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。
权利要求
1.一种合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于:包括下列步骤: a、使化合物I和2在溶剂中，加入无机碱，发生维蒂希反应生成化合物3； b、使化合物3在钯/碳催化下，通入氢气，发生氢化反应得到化合物4； C、使化合物4与联硼酸频那醇酯、过氧化苯甲酰和亚硝酸叔丁酯反应，得到化合物5 ； d、使化合物5和碘代物6在溶剂中，加入碱和催化剂，发生铃木反应生成化合物7； e、使化合物7在钯/碳催化下，通入氢气，发生氢化反应得到化合物8。
2.根据权利要求1所述的合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于所述步骤a中的无机碱为Na0H、Na2C03或K2CO3 ;溶剂为THF与DMF的混合液；反应温度为70 150°C ;化合物2与化合物I的摩尔比为1: 1.0 1.5 ;化合物2与加入无机碱的摩尔比为1: 2.5 3.0，铃木反应完成后，用溶剂萃取，水洗、干燥、蒸干，再通过层析柱纯化。
3.根据权利要求1所述的合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于步骤b中，所述氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环或THF，催化剂为钯/碳，反应温度为O 50°C ;氢化反应完成后，过滤、蒸干溶剂。
4.根据权利要求1所述的合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于步骤c中，反应的溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或乙腈，将联硼酸频那醇酯和过氧化苯甲酰溶于溶剂中、再加入化合物4和亚硝酸叔丁酯，温度在10 50°C，反应2 8小时；反应完成后，用溶剂萃取，水洗、干燥、蒸干，再通过层析柱纯化；其中:所述化合物4与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1: 1.0 1.5 ;化合物4与过氧化苯甲酰的摩尔比为1: 0.01 0.05 ;化合物4与亚硝酸叔丁酯的摩尔比为1: 1.2 1.8。
5.根据权利要求1所述的合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于步骤d中，所述铃木反应所用的碱为K2C03、NaOH, CsF或CH3COOK,催化剂为Pd (PPh3) 4、PdCl2 (dppf)或PdCl2(PPh3)2，溶剂为甲苯、二氧六环、四氢呋喃或者它们与水组成的混合溶剂，温度在70 120°C，反应10 15小时；化合物5与碘代物6的摩尔比为1: 1.2 1.8 ;化合物5与加入碱的摩尔比为1: 1.5 2.5 ;化合物5与加入催化剂的摩尔比为1: 0.02 0.10，铃木反应完成后，用溶剂萃取，水洗、干燥、蒸干，再通过层析柱纯化。
6.根据权利要求1所述的合成芬戈莫德中间体的方法，其特征在于步骤e中，所述氢化反应的溶剂为甲醇、乙醇、二氧六环或THF，催化剂为钯/碳，反应温度为O 50°C ;氢化反应完成后，过滤、 蒸干溶剂。
全文摘要
本发明提供了一种合成芬戈莫德中间体的方法，该方法包括a、化合物1和2发生Wittig反应生成化合物3；b、化合物3在催化剂Pd/C存在下，发生氢化反应得到化合物4；c、化合物4与联硼酸频那醇酯，BPO和t-BuONO反应，得到化合物5；d、化合物5和碘代物6发生Suzuki反应生成化合物7；e、化合物7在Pd/C催化下，发生氢化反应得到化合物8。本发明合成路线简短、操作简便、成本低、产率高、易于工业化生产。
文档编号C07D319/06GK103145689SQ201310026669
公开日2013年6月12日 申请日期2013年1月24日 优先权日2013年1月24日
发明者梅铁文, 于秀华, 史培忠, 刘雅倩, 罗宇, 吕伟 申请人:华东师范大学