与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物的利记博彩app
【专利摘要】一些实施方案包括调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物，以及调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用或鉴定方法。一些实施方案包括化合物治疗某些病症如造血性或神经性病症的用途。
【专利说明】与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2011年11月18日递交的美国临时申请第61/561510号和2011年11月14日递交的美国临时申请第61/559660号的权益，每个申请的标题为“与粒细胞集落刺激因子受体相关的方法和组合物(METHODS AND COMPOSIT1NS ASSOCIATED WITH THEGRANULOCYTE COLONY-STIMULATING FACTOR RECEPTOR) ”，其内容在此通过引用以其整体并入本文。
[0003]序列表的引用
[0004]本申请与序列表一起以电子格式递交。序列表以标题为LIGAND200W0.TXT的文件提供，其于2012年10月29日创建，大小为约3Kb。电子格式序列表中的信息通过引用以其整体并入本文。
发明领域
[0005]公开了化学和医学领域的组合物和方法。一些公开的实施方案为调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物。一些公开的实施方案为调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用或鉴定方法。一些公开的实施方案包括使用化合物治疗某些与粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)相关的病症如造血性或神经性病症。
[0006]发明背景
[0007]粒细胞集落刺激因子(GCSF)是一种具多功能活性的造血生长因子。作为一种糖蛋白，GCSF在骨髓粒细胞前体的成熟、增殖、分化和功能活化过程以及骨髓成熟粒细胞中起着重要的调节功能。当出现骨髓功能障碍时，其能增加白细胞产生。重组DNA技术使得能够克隆负责GCSF的基因，以及开发能用于治疗多种人造血性疾病和病症如中性粒细胞减少症和造血干细胞移植的药品。
[0008]人GCSF(hGCSF)蛋白具有19.6kDa的分子量，并通过与人GCSF受体(hGCSFR)结合发挥其生物学功能，所述受体为具有大的胞外区的单次跨膜蛋白，其由免疫球蛋白样(Ig样)结构域、细胞因子受体同源物(CRH)结构域和3个纤连蛋白III型结构域组成。GCSF与受体的胞外Ig样结构域和0^结构域的结合引起受体发生1^03?/1^03?1?为2:2化学计量的同源二聚化(Tamada T, et al.2006Homodimeric cross-over structure of the humanGCSF receptor signaling complex.PNAS103:3135-3140)。二聚化引起细胞内 Janus 酪氨酸激酶信号转导物和转录(Jak-Stat)类型信号转导级联激活物的活化。造血因子受体从胞外区至胞内级联的信号转导传递被认为是通过TM结构域中受体二聚物的构象改变进行。已证明可在不存在天然配体EPO下，通过TM结构域的突变激活二聚化红细胞生成素(EPO)受体(一种调节红细胞产生的造血生长因子)(Lu X, et al.2006Active conformat1nof the erythropoietin receptor:Random and cycteine-scanning mutagenesis ofthe extracellular juxtamembrane and transmembrane domains.JBC281:7002-7011)。由于受体组成性激活，hGCSFR的TM结构域突变的患者患有慢性中性粒细胞增多症(Plo I,et al.2009An activating mutat1n in the CSF3R gene induces a hereditarychronicneutrophiIia.JEM206:1701-1707)。
[0009]天然配体的经生物工程改造的EPO和GCSF靶向结合位点的开发已获得成功，而基于蛋白的血小板生成素(TPO)药物的开发由于针对内源性TPO的抗体产生的药物相关的增加而失败。基于肽的TPO模拟分子一罗米司亭(romiplostim)，最近获得了 FDA许可，尽管药物相关的抗体开发的风险需在较长时期的应用中加以监测。致力于发现靶向相同位点的小分子的探索取得的成果不多。伊屈泼帕(Eltoombopag)是FDA许可的造血生长因子领域的第一种用于治疗血小板减少的小分子药物。与罗米司亭(其与内源性TPO竞争TPO受体的相同结合位点)不同，伊屈泼帕最可能通过与TM结构域相互作用而激活TPO受体，并因此，其活性应加上内源性TPO的活性的。伊屈泼帕显示需要组氨酸-499的独特的物种特异性的TPO受体激活，并且部分激活其中TM结构域中半胱氨酸残基突变为组氨酸的小鼠GCSF受体(Erickson-Miller C，et al.2004Species specificity and receptor domain interact1n ofsmall molecule TPO receptor agonists.ASH2004San Diego, poster)。已报导了能激活 TPO受体的几类化合物。例如，W02004/033433、W02007/062078、W02006/047344、W001/89457、W02009/103218, US7, 026, 334、W02005/01456K W02005/00765K W02006/033005,W02007/004038, W02007/036769 和 TO2007/054783。
[0010]已鉴定了选择性激活小鼠GCSF受体的小分子。(Tian S-S, et al.1998Asmall, nonpeptidyl mimics of granulocyte-colony-stimulating factor.Science281:257-259)。据报导，该分子不与GCSF直接竞争，尽管其似乎结合小鼠GCSF受体的胞外区° (Doyle ML, et al.2003Selective binding and oligomerizat1n of the murineGCSF receptor by a low molecular weight, nonp印tidyl ligand.JBC278:9426-9434)。已报导了一类小分子能激活小鼠和 人GCSF受体，且未提出其作用位点(Kusano K, et al.2004Apotential therapeutic role for small nonpeptidyl compounds that mimic human GCSF.Bloodl03:836-842 ；Tokizawa M, et al.2004Imidazole derivatives of their salts.US6, 737，434)。
[0011]发明概述
[0012]公开了调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的组合物。公开了调节粒细胞集落刺激因子受体(GCFR)活性的化合物的应用方法及其鉴定方法。公开了其他实施方案，包括使用化合物治疗某些病症，如造血性或神经性病症。
[0013]一些实施方案包括式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐:
[0014]
【权利要求】
1.式(I)、(II)、(III)或(IV)的化合物、其互变异构体，或其药学可接受的盐:
2.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(Ia)的结构:
3.如权利要求2所述的化合物，其中: R1选自氢和任意取代的C1-C6烷基； R2和R3独立地选自氢和任意取代的C1-C6烷基； R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基；Q选自任意取代的C1-C6烷基和任意取代的C3-C8环烷基；并且 Z为0(氧)。
4.如权利要求3所述的化合物，其中: R1选自氢和任意取代的C1-C3烷基； R2和R3独立地选自氢和任意取代的C1-C3烷基； R4选自任意取代的C1-C6烷基和任意取代的芳基；并且 Q选自任意取代的C1-C3烷基和任意取代的C3-C3环烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中: R1为氢； R2和R3独立地为任意取代的C1-C3烷基； R4为任意取代的苯基；并且 Q为任意取代的C1-C3烷基。
6.如权利要求1所述的化合物，其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(IIa)或(IIb)的结构:
7.如权利要求6所述的化合物，其中: R3选自氢和任意取代的C1-C3烷基； R4选自任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基和任意取代的芳基；并且R9选自任意取代的C1-C6烷基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基、任意取代的芳基炔基和任意取代的杂芳基烷基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中: R3为任意取代的C1-C3烷基； R4选自任意取代的C1-C4烷基和任意取代的芳基；并且 R9选自任意取代的C1-C3烷基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基和任意取代的芳基炔基。
9.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(IHa)的结构:
10.如权利要求9所述的化合物，其中: R1选自氢、or6、nr6r7、co2r6、c( = o)nr6r7、任意取代的C2-C6杂环基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基； R2选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基； R4选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的芳基烷基和任意取代的杂芳基烷基； R5选自氢、卤素、CN、CF3、OR6、任意取代的芳基和任意取代的C1-C6烷基； R6选自氢和任意取代的C1-C6烷基； R7选自氢、C ( = O) R8、C ( = O) NHR8和任意取代的C1-C6烷基； R8选自氢和任意取代的C1-C6烷基；Q选自NR6、任意取代的C1-C4烷基、任意取代的C3-C6环烷基和任意取代的非芳香族杂环基； Z为0(氧)；并且 η为I。
11.如权利要求10所述的化合物，其中: R1选自氢、OR6、NR6R7、C ( = O) NR6R'任意取代的芳基烷基和任意取代的杂芳基； R2选自氢、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的芳基和任意取代的杂芳基； R4为任意取代的芳基； R5选自氢、氯、CN, CF3> OR6、任意取代的芳基和任意取代的C1-C6烷基； R6选自氢和任意取代的C1-C3烷基； R7选自氢、C ( = O) R8、C ( = O) NHR8和任意取代的C1-C3烷基； R8选自氢和任意取代的C1-C3烷基；并且 Q选自任意取代的C1-C3烷基、任意取代的C3-C6环烷基和任意取代的非芳香族杂环基。
12.如权利要求1所述的化合物、其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有式(IVa)或(IVb)的结构:
13.如权利要求12所述的化合物，其中 R4选自任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C3-C8环烷基和任意取代的芳基； R5选自氯、CN、CF3> OR6、任意取代的芳基和任意取代的C1-C6烷基； R6选自氢和任意取代的C1-C3烷基； R9选自任意取代的C1-C6烷基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基、任意取代的芳基炔基和任意取代的杂芳基烷基，并且η为I或2。
14.如权利要求13所述的化合物，其中:R4选自任意取代的C1-C4烷基和任意取代的芳基； R5选自氯、CN、CF3和任意取代的C1-C3烷基； R9选自任意取代的C1-C3烷基、任意取代的芳基烷基、任意取代的芳基烯基和任意取代的芳基炔基；并且η为I。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，除非另有说明，标示为“任意取代的”基团被各自且独立地选自以下的一个或多个基团任意取代=C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6杂烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、芳基、芳基烷基、烯基O-、芳基烷基O-芳基烷基NH-烯基O-、环烷基C( = 0)-、芳基以=0)-、芳基以=0)順-、芳基順(:(=O)-、芳基(CH2) Q_30 (CH2) q_3-、H0 (CH2) ^3NH-,HO (CH2) ^3O->HO (CH2) ^3-、HO (CH2) ^3O (CH2) ^3->-C ( = O)NHNH2、杂芳基、非芳香族杂环、羟基、烷氧基、芳氧基、疏基、烷基硫、芳基硫、氛基、卤素、氧代、O-氨甲酰基、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-氨基、N-氨基、S-磺酰胺基、N-磺酰胺基、C-羧基、O-羧基、硝基和氨基。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物为GCSF受体激动剂。
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中所述化合物为GCSF受体部分激动剂。
18.药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的化合物和药学可接受的赋形剂。
19.治疗造血性或神经性病症的方法，包括将有效量的权利要求1-15中任一项所述的化合物给予有需要的对象。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述病症选自粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、多发性营养失调和脊椎损伤。
21.如权利要求19所述的方法，其中给予所述化合物与另外的治疗方案联合。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述另外的治疗方案选自化疗、骨髓移植和放疗。
23.治疗造血性或神经性病症的方法，包括将有效量的式(V)或(VI)的化合物或其药学可接受的盐给予有需要的对象，其中式(V)或(VI)具有结构:
24.如权利要求23所述的方法，其中所述病症选自粒细胞减少症、中性粒细胞减少症、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、多发性营养失调和脊椎损伤。
25.如权利要求23所述的方法，其中给予所述化合物与另外的治疗方案联合。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述另外的治疗方案选自化疗、骨髓移植和放疗。
27.鉴定治疗化合物的方法，包括: 使靶细胞与包含GCSF受体激动剂的测试化合物接触，其中所述靶细胞包含突变型GCSF受体蛋白；和 测定所述测试化合物是否显著改变所述靶细胞中所述突变型GCSF受体的活性水平。
28.如权利要求27所述的方法，还包括将所述靶细胞中所述突变型GCSF受体的活性水平与接触了所述测试化合物的细胞中野生型GCSF受体蛋白的活性水平比较。
29.如权利要求28所述的方法，还包括测定接触了所述测试化合物的靶细胞中所述突变型GCSF受体的活性水平是否小于接触了所述化合物的细胞中野生型GCSF受体蛋白的活性水平。
30.如权利要求27所述的方法，其中所述突变型GCSF受体蛋白在所述蛋白的跨膜结构域包含突变，或在靠近所述蛋白的跨膜结构域处包含突变。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述突变选自对应于人GCSF受体蛋白的his-627的残基处的取代，和对应于小鼠GCSF受体蛋白的Asp-602的残基处的取代。
32.如权利要求27所述的方法，其中所述突变型GCSF受体包括突变型人GCSF受体。
33.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞包括哺乳动物细胞。
34.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞包括人细胞。
35.如权利要求27所述的方法，其中所述细胞不为血细胞。
36.化合物、其互变异构体或其药学可接受的盐，所述化合物具有结构:
【文档编号】C07D403/12GK104039761SQ201280064120
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年11月12日 优先权日:2011年11月14日
【发明者】比基安·派德拉姆, 史蒂文·L·罗奇, 维吉尼亚·H·格兰特, 智林, 安德鲁·R·赫德森, 詹森·C·皮肯斯, 沈宜兴, 里诺·J·瓦尔迪兹, 基思·马斯克, C·阿尔健·万厄费伦 申请人:利亘制药公司