包括c(7)-oh和c(13)-oh甲硅烷基化或仅c(7)-oh甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
【专利摘要】本发明公开了由10-脱乙酰巴卡亭(III)起始至卡巴他赛(I)的方法，包括7-OH单甲硅烷基化（经过式V）或者7,13-二甲硅烷基化（经过式XI、XII）的步骤。还描述了卡巴他赛的异丙醇溶剂化物及其制备方法。
【专利说明】包括C (7) -OH和C (13) -OH甲硅烷基化或仅C (7) -OH甲硅烷基化的用于制备卡巴他赛的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及用于制备具有更好收率和纯度的卡巴他赛(Cabazitaxel)及其中间物(intermediate)的改进的方法,该方法避免了使用有害(hazardous)试剂。
【背景技术】
[0002]卡巴他赛，化学名为(2R, 3S)-3-叔丁氧基擬基氛基_2_羟基_3_苯基-丙酸-4-乙酰氧基-2 α-苯甲酸基-5 β，20-环氧-1-羟基-7 β，10 β - 二甲氧基_9_氧紫杉_11_烯_13 α -基酯，用式⑴表不。
[0003]
【权利要求】
1.用于制备卡巴他赛(I)的方法，包括下列步骤: a)在碱和适合的有机溶剂的存在下，用甲硅烷基化剂处理式(III)的10-脱乙酰巴卡亭1-10小时，
2.用于制备卡巴他赛(I)的方法，
3.式(XII)的化合物
4.式(XIII)的化合物
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂选自包括以下的组:三甲娃基卤化物、二乙娃基卤化物、叔丁基甲娃基卤化物、二异丙基娃氧基甲基卤化物和二异丙基娃基卤化物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述甲硅烷基化剂为三乙基氯硅烷。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲硅烷基化在有机碱或无机碱的存在下进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述碱为咪唑。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于甲硅烷基化的所述适合的有机溶剂选自下组:醇类、腈类、氯化烃类、偶极非质子溶剂、酯类、环醚类及其混合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述溶剂为氯化烃。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述氯化烃为二氯甲烷。
12.根据权利要求1所述的方法，其中所述甲硅烷基化进行4-5小时。
13.根据权利要求2所述的方法，其中所述甲硅烷基化进行18-20小时。
14.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲硅烷基化在20-30°C下进行。
15.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲基化在碱的存在下进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述碱为氢化钠。
17.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲基化在甲基化剂的存在下进行。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述甲基化剂为碘甲烷。
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于甲基化的所述适合的有机溶剂选自下组:醇类、腈类、氯化烃类、醚类、偶极非质子溶剂、酯类、环醚类及其混合物。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃或二甲基乙酰胺。
21.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述甲基化在_5°C至+15°C下进行。
22.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述去保护在碱的存在下进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述碱为四丁基氟化铵(TBAF)。
24.根据权利要求1或2所述的方法，其中用于去保护的所述适合的有机溶剂选自下组:醇类、腈类、氯化烃类、醚类、偶极非质子溶剂、酯类、环醚类及其混合物。
25.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶剂为四氢呋喃。
26.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述去保护在_5°C至+10°C下进行。
27.根据权利要求1或2所述的方法，其中式(II)的化合物在C-13位上的酯化是通过用式(VII)的酸或盐对其进行处理来进行，
28.根据权利要求27所述的方法，其中将式VIII的化合物去保护，以获得式(IX)的化合物
29.根据权利要求28所述的方法，其中Ar为苯基取代基，且Rl为叔丁氧羰基(tBOC)。
30.根据权利要求28所述的方法，其中将式(IX)的化合物转化为式(I)的卡巴他赛
31.卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
32.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射(XRD)图在2-Θ为.7.3678，7.8537，8.9596，10.2918，12.5727，12.8651，13.3343，13.5721，14.4207，14.7600，.15.1798，15.3152，15.6282，15.7413，16.5402，16.9857，17.6849，17.9590，18.3018，18.69.73，18.7727，19.4610, 20.4624，20.6809, 21.1058, 21.1565，21.4007, 21.7609, .21.9196，22.2176, 23.1030，23.5156, 23.7025, 24.2617, 24.7859, 25.1584, 25.8322, .26.3237, 27.0935，27.4874，27.7876，28.3142，28.9803，30.1735，30.6174，31.2054，31.5714，32.2104，32.3.404，32.9802±0.2 度具有峰值。
33.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，X射线粉末衍射(XRD)图如图-27所描述。
34.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，通过差示扫描量热法测量的熔融吸热(melting endotherm)为 156.98°C ο
35.根据权利要求31所述的化合物，其特征在于，通过热重分析法(TGA)测量的重量损失约为0.3494%ο
36.用于制备卡巴他赛的异丙醇溶剂化物的方法，包括: a)将粗制卡巴他赛溶解在二氯甲烷中以获得溶液， b)向所述溶液中加入异丙醇，以及 c)分离卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
37.根据权利要求1或2所述的方法，包括将式II的化合物转化为卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
38.根据权利 要求37所述的方法，其中将式II的化合物转化为卡巴他赛的异丙醇溶剂化物包括: a)将卡巴他赛溶解在二氯甲烷中以获得溶液， b)向所述溶液中加入异丙醇，以及 c)分离卡巴他赛的异丙醇溶剂化物。
【文档编号】C07D305/14GK104039771SQ201280046984
【公开日】2014年9月10日 申请日期:2012年9月21日 优先权日:2011年9月26日
【发明者】萨瓦特·拉西, 尼廷·古普塔, 阿布·阿齐姆, 尼乐都·潘达, 布万·巴斯卡·米什拉, 苏尼尔·桑哈尼 申请人:Kabi费森尤斯肿瘤学有限公司