化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的idh1突变体抑制剂的用途
【专利摘要】提供了具有化学式(I)的化合物，其中X、Y、Z、W、V、R2、R3以及m如在说明书中所定义。还提供了它们的药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDHl突变体抑制剂的用途。
【专利说明】化合物、其药物组合物及其作为用于治疗癌症的IDH1突变体抑制剂的用途
[0001]优先权要求
[0002]本申请要求于2011年6月17日提交的中国专利申请号CN201110172357.4、于2011年7月18日提交的U.S.S.N.61/509, 084以及于2012年I月6日提交的U.S.S.N.61/584，209的优先权，其中的每个通过引用以其全文而结合。
[0003]发明背景
[0004]异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸氧化脱羧为2-氧化戊二酸(即，α -酮戊二酸)。这些酶属于两种不同的亚类，其中之一利用NAD(+)作为电子受体并且另一种利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶:三种集中于粒线体基质的NAD (+)依赖性异柠檬酸脱氢酶；以及两种NADP (+)依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是粒线体的并且另一种主要是细胞溶质的。每种NADP(+)依赖性同工酶都是一个同型二聚体。
[0005]IDHl (异柠檬酸脱氢酶I (NADP+)，细胞溶质的)也称为IDH ;IDP ;IDCD ;IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白质是发现于细胞质和过氧化物酶体中的NADP(+)依赖性异柠檬酸脱氢酶。它包含PTS-1过氧化物酶体靶向信号序列。过氧化物酶体中这种酶的存在表明了在以下方面中的作用:针对内部过氧化物酶体减少的NADPH的再生，例如2，4- 二烯酰基-CoA向3-烯酰基-CoA的转化，以及消耗2-氧化戊二酸的过氧化物酶体反应(即植烷酸的α -羟化)。这种胞质酶在细胞质NADPH生产中发挥重要作用。
[0006]人类IDHl基因编码一种具有414个氨基酸的蛋白质。人类IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列可以分别发现为GenBank条目ΝΜ_005896.2和ΝΡ_005887.2。IDHl的核苷酸序列和氨基酸序列还描述于例如Nekrutenko (耐克鲁唐克)等人,Mol.Biol.Evol.(《分子生物学与进化》)15:1674-1684 (1998) ;Geisbrecht (盖斯布莱特)等人，J.Biol.Chem.(《生物化学杂志》)274:30527-3 0533 (1999) ;Wiemann (维买恩)等人，Genome Res.(《基因组研究》)11:422-435(2001) ;MGC 项目团队，Genome Res.(《基因组研究》)14:2121-2127 (2004)；Lubec (卢贝克)等人，递交(DEC-2008)至UniProtKB ；Kul Imann (库曼恩)等人，递交(JUN-1996)至EMBL/GenBank/DDBJ数据库；以及Sjoeblom(斯犹布鲁姆)等人，Science (《科学》)314:268-274 (2006)中。
[0007]非突变型(例如，野生型)IDHl催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸，由此将NAD+(NADP+)还原为NADP (NADPH)，例如在正反应中:
[0008]异柠檬酸+NAD+(NADP+)— a-KG+C02+NADH (NADPH)+H+。
[0009]已经发现存在于某些癌细胞中的IDHl的突变导致这种酶催化α-酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDHl形成。据称2HG的产生有助于癌症的形成和进展(Dang，L (丹格L)等人，Nature (《自然》)2009, 462:739-44)。
[0010]所以，突变型IDHl及其新活性的抑制是用于癌症的一种潜在的治疗疗法。因此，对具有α羟基新活性的IDHl突变体的抑制剂存在持续需求。
[0011]发明概述[0012]在此描述的是具有结构式I的化合物:
[0013]
【权利要求】
1.一种具有结构式I的化合物
2.如权利要求1所述的化合物，其中: X是CR4或N ; Y是-N(Rs)-或-CH(Rs)-；
Z 是-O-、-S-、-C (R) 2-或 N (R7)； W是CO?1) (R1)或N(R7);其条件是(I)当Z是-C(R)2-时，那么W不是CO?1) (R1);并且(2)Z和W两者不同时是N(R7)；
V是 N 或 C(R)； 每个R独立地选自氢、甲基或CF3 ； 每个R1独立地选自氢、烷氧基、或可任选地被OH或SH取代的烷基； 或两个R1与它们所结合的碳原子一起形成一个3-7元环烷基、或4-7元饱和杂环基环，其中所述环烷基或杂环基可任选地被甲基、卤素或CF3取代； R2选自苯基、3-7元环烷基、或C2-C4烷基，其中该苯基或环烷基可任选地被一个选自甲基、CF3或氟的单个取代基取代； 每个R3独立地选自可任选地被卤素取代的-C1-C4烷基，-(C1-C4烷基)-O- (C1-C4烧基)，-C1-C4 氟代烷基，-C (O) -O- (C1-C4 烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7 环烷基，-CH2-N (C1-C4烷基)2，C (O) -N- (C1-C4烷基)2，-C (O) -NH- (C1-C4烷基)，或两个R3 —起形成一个3_8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基可任选地被I至2个甲基取代； R4 选自氢、-CN、1?素、C1-C4 烷氧基、-CH2NH(C1-C4 烷基)、C2-C4 烯基、C2-C4 炔基、_ (C1-C4烷基)-O-(C1-C4 烷基)、C1-C4 氟代烷基、C(O)-N-(C1-C4 烷基)2、-C(O)-NH-(C1-C4 烧基)、-S (O) 2- (C1-C4烷基)、或5元杂芳基； R5 选自:-C(0)-(CrC4 烷基)、-C (O)-(C0-C2 亚烷基)-Q、-C (O)-(C0-C2 亚烷基)-N(R6)-(Ctl-C2 亚烷基)-Q、-C(O)-CHC1-C2 亚烷基)-Q、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)~0~ (C0-C2 亚烷基)-Q> -C (O) -C (O) -Q> -S (O) 2_Q、-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-O-C (O) - (C1-C4烷 S ), -C(O)-(C1-C4 M 烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C(O)-N(Re)-(C1-C4 亚烷基烷基)、-C(O)-N(!^-(CrC；亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)N (R6) - (C2-C6 炔基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C2-C6 烯基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-N (R6) - (C0-C2亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (C1-C2 亚烷基)-C (O) C (O) N (R) (C1-C4 烷基)、_C (O) -O- (C1-C4 亚烷基)_0_ (C1-C4 烷基)、-(C0-C4 亚烷基)-o-c(o)-(c「c4 烷基)、-(C0-C4 亚烷基)-C (O)-O-(C1-C4 烷基)、-(C0-C4 亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)、_C (O) - (C1-C2 亚烷基)-S (O) 0_2_ (C1-C4 烷基)、_S (O) 2_ (C1-C4 烧基)、)、-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-C (O) C (O) N (R6) (C1-C6 烷基)、-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-N (R6)S (O) 2- (C1-C6 烷基)、或-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-N (R6) S (O) 2Q，其中: R5中存在的任何亚烷基部分可任选地被OH或F取代； R5中存在的 任何末端甲基部分可任选地被-ch2oh、cf3、-ch2f、-ch2c1、c(o)ch3、*c(o)CF3替代； 每个R6独立地选自氢和甲基； Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基；并且Q可任选地被高达3个独立地选自以下项的取代基取代=C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CN、氟、氯、以及溴； 每个R7独立地是-G-L-M ； G是一个键或二价的C 1- C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中可任选地，该烃链的一个、两个或三个亚甲基单位独立地被-NR8-、-O-、-C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-, -C (=S) _、-C ( = NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； L是一个共价键或二价的Cm饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中L的一个、两个、或三个亚甲基单位可任选地并且独立地被环丙烯、-NR8-, -N(R8)C(O)-, -C(O)N (R8) -、-N (R8) SO2-、SO2N (R8) -、-〇-、-C (O) -、-OC (O) -、-C (O) 0_、-S-、-SO-、-SO2-、-C (=S)-、-C (=NR8) -、-N=N-、或-C (=N2)-替代； M是E或3-10元单环的或二环的、饱和的、部分不饱和的、或芳香族的环，具有0-3个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子，并且其中所述环被1-4个独立地选自以下项的基团取代:-D_E、氧、NO2、卤素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基； D是一个共价键或二价的C1-C6饱和的或不饱和的、直链的或支链的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单位可任选地并且独立地被-NR8-、-S-、-O-、-C(O) -、-S0-、或-SO2-替代； E是氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、或C2-C6炔基，其中所述烷基、烯基或炔基可任选地被氧、卤素、或CN取代； 每个R8独立地是氧、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，或选自以下项的可任选经取代的基团:苯基，具有1-2个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的4-7元杂环基，或具有1-4个独立地选自氮、氧、或硫的杂原子的5-6元单环的杂芳环；并且
m 是 0、1、2 或 3 ； 其条件是: 当X是-C (CN)_，Y是-N(R5) -，m是O, R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-O-或-S-时，那么每个R1不同时是甲基；并且 当X是-C (CN)_，Y是-N(R5) -，m是O, R2是苯基或C2-C4烷基，并且Z是-CH2-时,那么每个R1不同时是氢。
3.如权利要求1所述的化合物，其中X是-C(CN) _。
4.如权利要求1或2所述的化合物，其中每个R1是相同的并且选自甲基和氢。
5.如权利要求3所述的化合物，其中Z是-O-。
6.如权利要求3所述的化合物，其中Z是-C(CH3)2-并且每个R1是氢。
7.如权利要求3所述的化合物，其中Z是-CH2-。
8.如权利要求3所述的化合物，其中Z是-N(R7)-ο
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中Y是-N(R5)-ο
10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R2选自可任选地被单个的氟或单个的甲基取代的苯基，可任选地被单个的甲基取代的环己基、环戊基、环丁基、环丙基，异丙基，乙基以及甲基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中R2选自环己基、环丁基、环丙基、乙基以及异丙基。
12.如权利要求11所述的化合物，其中R2是环己基；Z是-O-;并且每个R1是氢。
13.如权利要求11所述的化合物，其中R2选自环丁基，环丙基，乙基和异丙基；Z是-O-;并且每个R1是甲基。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中R5选自-C(O)-(C1-C4烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2-Q、-C (O) - (CH2)卜2_0_ (CH2) 0_2-q、-C (O) - (C1-C4 亚烷基)-C (O) -O- (C1-C4 烧基)、-C (O) -N (R6) - (C1-C4 亚烷基)-C (O) -O- (C1-C4 烷基)、-C (O) - (CH2) 0_2_N (R6) - (C2-C6烯基)、-C (O) - (CH2)卜2_0_ (C1-C4 烷基)、-C (O) -O- (C1-C4 亚烷基)-O- (C1-C4 烧基)、-(CH2) 0_4_C (O) -O- (C「C4 烷基)、以及-C (O) - (CH2) !_2-S- (C「C4 烷基)。
15.如权利要 求1-14中任一项所述的化合物，其中R5是-C(O)-(Ctl-C2亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6 烷基)、-C(O)-(C0-C2 亚烷基)-C(O)-(C1-C6 烷基)、-C(O)-(C0-C2 亚烷基)-N (R6)C (O) O-(C1-C6 烷基)。
16.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中每个R7独立地选自:
17.如权利要求1-15中任一项所述的化合物，其中R7独立地选自
18.如权利要求1所述的化合物，具有结构式II:
19.如权利要求18所述的化合物，其中: 每个R1是甲基；并且 R2选自乙基、异丙基、环丙基以及环丁基。
20.如权利要求19所述的化合物，其中: R3a、R3c和R3d同时是氢；并且R3b选自(R)-甲基、(R)-乙基、(R)-异丙基、以及C (O)-O-CH2CH3。
21.如权利要求18所述的化合物，其中: 每个R1是氢；并且 R2是环己基。
22.如权利要求120所述的化合物，其中 R3a、R3c和R3d同时是氢；并且 R3b是(R)-甲基。
23.如权利要求18-22中任一项所述的化合物，其中R5选自-C(O)-(OE)ch2-OCHp-C (O) -CH2-OCH2CH3^ -C (O)-呋喃基、-C (O) -NH-CH2-CH=CH2、-C (O) - (CH2) ^2-C (O) -OCH3> -C (O)-(CH2) 2_SCH3、-C (O)-环丙基、-C (O) -CH2-环丙基、-C (O) _CH2CH3、-C (O) - (CH2) 2CH3、-C (O)-CH2Cl、-C (O)-NH-CH3、-C (O) -CH2-噻吩基、-C (O) -NH- (CH2) 2-C (O) -OCH3> -C (O) -CH2-吡啶基、-C (O) - (CH2) 2-0-苯基、-C (O) -CH2-吡唑基、以及-C (O)-噁唑基。
24.如权利要求1所述的化合物，具有结构式(III):
25.如权利要求24所述的化合物，其中Z是N(Rt)并且W是CH2。
26.如权利要求24所述的化合物，其中W是N(Rt)并且Z是CH2。
27.如权利要求24-26中任一项所述的化合物，其中R7是C(O) C1-C4烷基、C (O) C2-C4烯基、C (O) C2-C4 炔基、S (O) 2C1-C4 烷基或 S (O) 2c2-c4 烯基。
28.如权利要求1所述的化合物，具有在化学式(II)的化合物中的以下立体构型:
29.如权利要求24-28中任一项所述的化合物，其中R5选自:_C(O) - (C1-C4烷基)、-C (O) - (C0-C2 亚烷基)-Q、以及-C (O) - (C1-C2 亚烷基)-O- (C1-C4 烷基)。
30.一种药物组合物，包括如权利要求1所述的化合物，以及一种药学上可接受的载体。
31.如权利要求30所述的组合物，进一步包括一种第二治疗剂。
32.—种对特征在于IDHl突变的存在的癌症进行治疗的方法，其中该IDHl突变导致一位患者中该酶催化α -酮戊二酸依赖于NAPH地还原为R(-)_2-羟基戊二酸的新的能力，该方法包括向这位对其有需要的患者给予如权利要求30所述的组合物的步骤。
33.如权利要求32所述的方法，其中该IDHl突变是IDHlR132H突变。
34.如权利要求33所述的方法，其中该癌症选自神经胶质瘤(恶性胶质瘤)、急性骨髓性白血病、肉瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、胆管癌、胆管癌、软骨肉瘤、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生性肿瘤(MPN)、或结肠癌。
35.如权利要求32-34中任一项所述的方法，进一步包括向这位对其有需要的患者给予一种第二治疗剂。
【文档编号】C07D519/00GK103764658SQ201280037490
【公开日】2014年4月30日 申请日期:2012年6月18日 优先权日:2011年7月18日
【发明者】曹晓东, J·泊泊威次-马勒, F·G·萨利图如, J·O·撒德斯, 谭雪菲, J·特维斯, 颜顺启, 叶志雄 申请人:安吉奥斯医药品有限公司