大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法
【专利摘要】本发明涉及式(I)的缩酚酸肽的化学制备方法或工艺，其中符号具有本说明书中定义的含义，本发明还涉及新的中间体及其制备方法以及相关的发明实施方案。
【专利说明】大环缩酚酸肽类和新中间体的制备方法
[0001]发明概沭
[0002]本发明涉及大环状缩酚酸肽类的制备方法或工艺、新的中间体及其制备方法以及相关的发明实施方案。
[0003]发明背景
[0004]环状缩酚酸肽类在药理学方面具有大量应用。作为实例，W02009 / 024527中公开的缩酚酸肽用于治疗各种疾病。例如，W02009 / 024527中举出的式II的化合物用于治疗和预防炎性和/或过度增殖性和瘙痒性皮肤病，例如特应性皮炎、银屑病、脓疱性银屑病、酒渣鼻、疤痕疙瘩、肥大性疤痕、痤疮、内瑟顿综合征或其他痒风，例如结节性痒疹、老年的未详细说明的瘙痒和其他具有上皮屏障功能障碍的疾病，例如老化皮肤。
[0005]早先分离自蓝藻菌(cyanobacterium)念珠藻属(Nostoc)的Nostopeptin BN920也分离自微胞藻属(Microcystis)。Nostopeptin BN920抑制糜蛋白酶,其具有的IC50值为 31nM(参见 J.Nat.Prod.盤(9)，1324-7 (2005))。
[0006]这些化合物可以通过发酵(使用藏红花软骨霉状茵(chondromyces croactus)、粘细菌(myxobacteria))与其他分别包含所谓的ahp-亚结构(ahp:3_氨基_6_羟基-哌啶-2-酮)和相应的脱水-ahp亚结构(脱水-ahp:3_氨基_3，4_ 二氢-1H-吡啶_2_酮)、在本文中也称作“脱水物”的缩酚酸肽产生。因此，有关任意单一这些化合物的发酵收率都相当低。
[0007]本发明涉及能够得到具有增加的收率和/或良好纯度的这种环状缩酚酸肽类的工艺或方法。
[0008]鉴于许多风险，例如 在具有许多可能的异构体的复杂分子合成中的表异构化、互变异构化等，可能的情况是找到一种制备方法，优选包含固相肽合成和溶液中的反应的混合体，使得能够生产具有良好收率和/或所需立体化学纯度的、尤其是具有这两种特性的式I的环状缩酚酸肽类。能够减少副产物的量且甚至改善收率，通过将这种副产物、尤其是脱水-ahp亚结构和/或期望的包含ahp的产物的具有5_元环而不是ahp的类似物转化成期望的终产物来实现。这能够进一步增加收率。迄今为止在本领域中尚未关注到利用固相肽合成。
[0009](i / a)在第一个实施方案中，本发明涉及式I的环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法或工艺，
[0010]
【权利要求】
1.式I的环状缩酚酸肽化合物或其盐的制备方法或工艺，
2.根据权利要求1的方法或工艺，其中通过合并固相肽合成与溶液相合成由相应的原料氨基酸和侧链前体合成式IV化合物。
3.根据上述权利要求任一项的方法或工艺，还包含为了合成权利要求1中所示的式II化合物，使式VI的化合物，
4.根据权利要求3的方法或工艺，还包含在式VI化合物的直链前体肽内酰胺化的条件下环化，所述式VI化合物的直链前体肽携带N-末端氨基和C-末端羧基，在反应条件下、优选使用溶液相化学能够由所述氨基和所述羧基形成酰胺键。
5.根据权利要求4的方法或工艺，其中所述直链前体肽为式VIII，
6.根据权利要求5的方法或工艺，其中通过固相肽合成和随后从所用的固相上裂解由相应的氨基酸合成VII1、尤其是VIIIA的直链前体肽。
7.根据权利要求6的方法，包含在变化形式a)中，使式IX的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物偶合，
8.根据权利要求1或权利要求2的方法或工艺，包含:为了合成权利要求1的式II化合物，在式II化合物的直链前体肽内酰胺化的条件下环化，所述式II化合物的直链前体肽携带N-末端氨基和C-末端羧基，在反应条件下、优选使用溶液相化学能够由所述氨基和所述羧基形成酰胺键。
9.根据权利要求8的方法或工艺，其中所述直链前体肽为式XXV，
10.根据权利要求9的方法或工艺，包含:为了合成式XXV的化合物，裂解式XXIV的化合物，
11.根据权利要求10的方法或工艺，还包含为了合成式XXIV的化合物，使式XIX的氨基酸或所述氨基酸的活化衍生物，
12.根据权利要求11的方法或工艺，还包含为了合成式XXIII的化合物，使式XVII*的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
13.根据权利要求12的方法或工艺，还包含为了合成式XXII的化合物，使式XV*的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
14.根据权利要求13的方法或工艺，还包含为了合成式XXI的化合物，使式XIII*的氨基酸或所述氨基酸的反应衍生物，
15.根据权利要求14的方法或工艺，还包含为了合成式XXVI的化合物，使用符号式XII*表示的树脂结合的二肽，
16.根据权利要求15的方法或工艺，还包含为了合成式XII的化合物，使用符号式X表示的树脂结合的氨基酸，
17.根据权利要求16的方法或工艺，还包含为了得到式X的树脂结合的氨基酸，使式IX*的氨基酸或式IX的所述氨基酸的反应衍生物，
18.根据权利要求1-16任一项所述的方法或工艺，其中对符号Y或相应的未保护或被保护部分R2 ' R3' R5' R6' R7' X *和Y3进行选择，使得在得到的式I化合物或其盐上，A1是通过其α -羧基的羰基与式I中A1右侧上的氨基结合和通过其α -氨基与X结合的L-谷氨酰胺的二价基团，或是2S- (2-羟基-3-膦酰氧基)-丙酰基；R2是甲基；R3是异丙基、异丁基或苄基，尤其是异丁基； R5是仲丁基或苄基，尤其是仲丁基； R6是4-羟基苄基； R7是异丙基或仲丁基，尤其是仲丁基； X是乙酸基或异丁酸基或不存在，条件是A1是2S_(2_羟基-3-勝酸氧基)-丙酸基； 且 Y是甲基。
19.将权利要求1中所述的或带有如权利要求18中所定义的取代基的式I化合物的脱水物转化成相应的式I化合物的方法或工艺，其中所述脱水物具有式V，
20.权利要求19的方法，其中所述酸是羧酸，尤其是卤代Ci_8链烷酸，更特别地是三氟乙酸或三氯乙酸。
21.式II的化合物，
22.式III的化合物，
【文档编号】C07K11/02GK103476789SQ201280019062
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年4月19日 优先权日:2011年4月20日
【发明者】M·阿克莫格鲁, H·赫尔斯特恩, F·柯尔默, J·洛佩兹, R·施赖伯, C·斯普雷彻, H·斯泰特勒 申请人:诺瓦提斯公司