用于抑制pask的杂环化合物的利记博彩app
【专利摘要】本文中公开了新型杂环化合物和组合物和它们作为药物用于治疗疾病的用途。也提供在人或动物受试者中抑制PAS激酶（PASK）活性的方法用于治疗如糖尿病的多种疾病。
【专利说明】用于抑制PASK的杂环化合物
[0001]本申请要求2011年3月2日提交的美国临时申请第61/448，527号、2011年3月2日提交的美国临时申请第61/449，009号和2011年3月2日提交的美国临时申请第61/448，533号的优先权益，所述文献的公开内容通过引用的方式如其中所书写那样完整并入。
[0002]本文中公开了新型杂环化合物和组合物和它们作为药物用于治疗疾病的用途。还提供在人或动物受试者中抑制PAS激酶(PASK)活性的方法用于治疗如糖尿病的多种疾病。
[0003]调节糖原代谢对维持哺乳动物中的葡萄糖和能量稳态至关重要。糖原，一种庞大分枝的葡萄糖聚合物，在多种生物中充当碳和能量的储备。在哺乳动物中，最重要的储备物存在于肝和骨骼肌中(I)。需要肝糖原以高效缓冲禁食期间的血糖水平，而肌糖原主要局部用作肌肉收缩的燃料(2)。糖原代谢失调已经涉及许多疾病的形成，包括II型糖尿病(3、4)。
[0004]主要通过调节催化本体糖原合成的糖原合酶(GYS，各种同工型)控制糖原的合成(5、6、7)。糖原合酶的肌肉同工型(GYSl)因可逆磷酸化失活，所述可逆磷酸化在该酶内部的9个不同位点发生(8、9、10)。在表征最充分的糖原合酶形式中，磷酸化位点簇集在N和C末端(14)。糖原合酶激酶-3 (GSK-3)(一种胰岛素依赖性激酶)长久以来已经参与糖原合酶C末端中4关键位点的逐步磷酸化,所述关键位点包括Ser-640 (哺乳动物糖原合酶中最重要的内源性调节型磷酸化位点之一(15、32)和Ser-644 (10、11_13、24、25)。然而，GSK-3不是使C端调节位点磷酸化的唯一激酶；也存在GSK-3非依赖性机制，因为在Ser-7和Ser-1O处的丝氨酸置换阻断重要调节位点Ser-640和Ser-644的GSK-3介导的磷酸化，并且仍出现在这些位点处的磷酸化。
[0005]PASK (嘌呤类似物敏感性激酶，PAS激酶)是一种含有PAS结构域的丝氨酸/苏氨酸激酶，并且在酿酒酵母(S.cerevisiae)中遗传实验酵母提示PASK作为糖原合酶和糖原积累的生理调节物(16、17)。与完`整糖原合酶调节系统一样，PASK从酵母至人类是高度保的守。人PASK (hPASK)主要使糖原合酶在Ser-640处磷酸化，造成几乎完全失活。有趣地指出，PASK依赖性磷酸化的确切位点是在酵母和哺乳动物糖原合酶中相似但是不相同的(18，19);酵母PASK使糖原合酶在类似于Ser-644的位点(C端4残基)处磷酸化(18)。似乎对于糖原合酶的体外高效磷酸化和细胞中与糖原合酶相互作用而言需要PASK中部区域(残基444-955):缺少非催化性N末端的hPASK突变体(Λ 955)不能高效地使糖原合酶磷酸化。由于对于磷酸化类属性非生理底物如组蛋白和合成肽而言不需要这个区域，已经提出hPASK的中部区域是底物必需的。已经在许多蛋白激酶中找到相似的底物区域(26-29)。不同于GSK-3，hPASK的活性已经显示与胰岛素无关并且可能反而受更直接的代谢信号调节(23)。
[0006]使用酵母PASK的遗传筛选和蛋白质组筛选鉴定到众多底物并且这种激酶参与糖类代谢和翻译的调节(18)。先前已经显示，酵母PASK在体外使糖原合酶磷酸化，并且缺少PASK基因(PSK1和PSK2)的菌株具有升高的糖原合酶活性和相对于野生型菌株，大约5至10倍的糖原积累，这与体内磷酸化糖原合酶能力受损一致(18)。因为糖原合成和翻译是响应于养分利用率而受紧密调节的两个过程并且因为PAS结构域频繁参与代谢感知，所以已经提出PASK在针对代谢状态的细胞反应中的作用。实际上，最经已经展示哺乳动物PASK在针对养分的细胞反应中发挥作用。胰岛β_细胞中PASK的催化活性应答于葡萄糖添加而快速增加，并且PASK是一些β -细胞基因(包括前胰岛素原)的葡萄糖反应性表达所要求的(23)。
[0007]然而PASK催化活性并不应答于单独的葡萄糖。hPASK中部区域和糖原合酶之间的相互作用受至少两个因素调节。首先，PAS激酶的PAS结构域在调节这种相互作用中发挥负向作用。如果缺失或破坏PAS结构域，则hPASK更稳定地与糖原合酶结合。PAS结构域功能通常受宿主细胞的代谢状态控制，如已经对PASK PAS结构域所提出(23)。这种观察结果提出令人好奇的可能性:hPASK-糖原合酶相互作用受细胞的代谢状态调节，因而可能实现代谢性调节糖原合成的额外层次。其次，糖原负向调节hPASK-糖原合酶相互作用，这将起初似乎是组成型的，因为糖原将因而刺激其自身的持续合成。然而，可能的是这种机制存在以空间协调糖原合成。变得日益地明确的是，糖原在细胞中以高度组织化的空间样式合成
(30)。hPASK的一个功能可能是将游离、未局限化的糖原合酶以磷酸化、非活性形式维持直至将它恰当地定位至已存在的正确组织的糖原粒子。这些数据强烈地提示，hPASK中部区域在将hPASK催化活性靶向细胞内部的特定底物方面发挥重要作用。
[0008]由于已经使hPASK涉及葡萄糖感知和葡萄糖反应性转录，所以葡萄糖信号传导似乎可能借助hPASK影响体内糖原代谢。充分确立糖原代谢紊乱是I型和II型糖尿病(20)和相关病状(21)(包括全部致命性心血管病(22))的标志之一。使用PASKl小鼠，已经进一步展示PASK实际上是胰腺β细胞正常分泌胰岛素所需要的，并且缺失PASK导致几乎完全抵抗由高脂膳食引起的表型，包括肥胖症、胰岛素抵抗和肝脂肪积累。因此，PASK抑制将包括用于代谢性控制哺乳动物细胞中的葡萄糖利用和储存的系统，并且提供新方法以治疗代谢性疾病，包括但不限于糖尿病和其并发症、代谢综合征、胰岛素抵抗和各种心血管病。
[0009]癌标志，细胞过度生长和过度增生，需要快速合成全部细胞物质，包括蛋白质和脂类。这两个合成过程在某种程度上均受PASK控制。作为这些观察的结果，抑制PASK可能成为一项针对许多癌症的有效治疗策略。通过阻止蛋白质和脂类的快速合成，这种抑制剂应当防止作为许多癌症特征的快速和失控的细胞生长及分裂。
[0010]已经发现了新化合物和药物组合物(已经发现其中的某一些抑制PASK)，连同合成并使用这些化合物的方法，包括通过给药所述化合物治疗患者中PASK介导的疾病的方法。
[0011]在本发明的某些实施方案中，一种化合物具有结构式I或其盐、其立体异构体、其酯或其前药:
【权利要求】
1.结构式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药:
2.如权利要求1中所述的化合物，其中 R1是苯基并且具有选自以下的一个或多个取代基:氢*、卤素、烷基、稀基、块基、环烧基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、CN、烷氧基、烷氨基、二烷基氨基、NHSO2R12、NHSO2NHR12、NHCOR12、NHC0NHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基和 OCF3 ;并且 R12、R12a和R12b独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基、杂芳基、芳烷基和杂芳烷基，其中任一者可以任选地被取代。
3.如权利要求1中所述的化合物，其中R5和R6独立地是C1-C6烷基、环烷基、杂环烷基和芳基，或者一并考虑，R5和R6可以形成杂环烷基，其中任一者可以任选地被取代。
4.如权利要求1中所述的化合物，其中R3是氢。
5.如权利要求4中所述的化合物，其中R5和R6独立地是C1-C6烷基，或者一并考虑，R5和R6可以形成可以任选地被取代的杂环烷基。
6.如权利要求5中所述的化合物，5其中所述化合物具有结构式II:
7.如权利要求6中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任选地以选自以下的一个或多个取代基取代:氢!、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、CN、烷氧基、烧氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12>NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
8.如权利要求7中所述的化合物，其中R1是任选地被一个或多个卤素取代基取代的苯基。
9.如权利要求6中所述的化合物，其中X3选自CH和N。
10.如权利要求9中所述的化合物，其中R16是氢。
11.如权利要求6中所述的化合物，其中X3是O并且R16是空白。
12.如权利要求5中所述的化合物，其中所述化合物具有结构式III:
13.如权利要求12中所述的化合物，其中R1是苯基，所述苯基可以任选地以选自以下的一个或多个取代基取代:氢!、卤素、烷基、烯基、炔基、环烷基、--代烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基、杂芳烷基、CN、烷氧基、烧氣基、二烷基氣基、NHS02R12、NHSO2NHR12> NHCOR12,NHCoNHR12、CONHR12、CONR12aR12b、羟基、CF3、SO2R12, NHSO2R12 和 OCF3。
14.如权利要求13中所述的化合物，其中R1是任选地以一个或多个卤素取代基取代的苯基。
15.如权利要求12中所述的化合物，其中R5和R6独立地选自氢X1-C6烷基、C1-C7环烷基、C1-C7杂环烷基和芳基，其中任一者可以任选地被取代。
16.如权利要求1中所述的具有结构式IV的化合物:
17.如权利要求16中所述的化合物，其中R5和R6独立地选自C1-C6烷基、C1-C6支链烷基和C1-C7环烷基。
18.如权利要求1中所述的化合物，用作药品。
19.权利要求1所述的化合物，在制造通过抑制PASK得到改善从而预防或治疗疾病或病状的的药品中的用途。
20.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的载体。
21.—种抑制PASK的方法，所述方法包括使PASK与权利要求1所述的化合物接触。
22.—种治疗疾病的方法，所述方法包括将治疗有效量的如权利要求1中所述的化合物给药至有需要患者。
23.如权利要求22中所述的方法，其中所述疾病选自癌症和代谢性疾病。
24.如权利要求22中所述的方法，其中所述疾病是代谢性疾病。
25.如权利要求24中所述的方法，其中所述代谢性疾病选自代谢综合征、糖尿病、血脂异常、脂肪肝病、非酒精性脂肪性肝炎、肥胖症和胰岛素抵抗。
26.如权利要求25中所述的方法，其中所述糖尿病是II型糖尿病。
27.如权利要求25中所述的方法，其中所述血脂异常是高脂血症。`
28.—种在患者中实现效果的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1所述的化合物给药至患者，其中所述效果选自由减少甘油三酯、减少胆固醇和减少血红蛋白Alc所组成的组。
29.如权利要求28中所述的方法，其中所述胆固醇选自LDL和VLDL胆固醇。
30.如权利要求28中所述的方法，其中所述甘油三酯选自血浆甘油三酯和肝甘油三酯。
31.一种治疗PASK介导的疾病的方法，所述方法包括给药: a.治疗有效量的如权利要求1中所述的化合物；和 b.另一种治疗药。
【文档编号】C07D403/04GK103459382SQ201280016906
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月2日
【发明者】J·M·迈考尔, D·L·罗梅罗, R·C·凯利 申请人:拜奥埃内杰尼克斯公司