专利名称：一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化合物合成领域，具体地说，涉及一种手性五元二环胍的制备方法。
背景技术：
精氨酸存在于许多酶的活性部位及其胍的侧链，通常以质子化了胍盐离子形式存在，它可以和含磷酸盐、核苷酸、羧酸盐的生物分子通过双氢键发生作用。(参考文献C. L Hannon, E. V. AnslynjBioorganic Chemistry Frontiers, Springer-VerlagiBerlinjHeidelberg, 1993, voI 3，193.)。胍是一种最基本的中性氮化合物，而且胍的衍生物作为一种有机强碱广泛用于有机合成化学。(参考文献Y. Yamamoto, S. Kojimaj In The Chemistryof Amidines and Imidates;S. Pataij Z. Rappoport, Eds, John Wiley&Sons Inc. :NewYork, 1991, vol 2，pp 485.)。
权利要求
1.一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于包括如下步骤 (1)利用氨基酸合成氨基醇； (2)利用氨基醇合成氮杂环丙烷； (3)利用氮杂环丙烷合成-NHTs三胺； (4)去保护得到三胺； (5)关环得到五元二环胍。
2.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于，步骤(I)是将硼氢化钠，四氢呋喃和L-叔亮氨酸混合，在氮气保护下(TC冰浴缓慢滴加碘的四氢呋喃溶液，使其充分反应直到没有气体放出为止，再加热回流，冷切至室温，缓慢滴加甲醇使混合物澄清，搅拌，除去溶剂剩下白色浆糊状物，然后将其溶解在氢氧化钾溶液中，室温溶液搅拌，用二氯甲烷萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并旋蒸浓缩，得到氨基醇。
3.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于，步骤(2)是将L-叔亮氨醇、三乙胺和干燥乙腈搅拌溶解，冷却到(TC，加入苯磺酰氯，(TC搅拌，自然升温到室温，再搅拌；加乙酸乙酯减压除去溶剂，用乙酸乙酯清洗得到的固体与分子筛，滤液旋蒸除去乙酸乙酯，加入三乙胺和二甲氨基吡啶溶解在干燥的二氯甲烷中，冰盐浴控温0-5度，用甲磺酰氯缓慢滴加，滴完室温下搅拌，HPLC监控至反应完全；用浓盐酸酸化至pH=2，搅拌静置分液，二氯甲烷萃取，减压除去溶剂，残余物用石油醚重结晶得到氮杂环丙烧。
4.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于，步骤(3)是将氮杂环丙烷溶解在甲醇中，(TC下，鼓入氨气，随后密封反应瓶，缓慢升温至室温并用氨气球保护；搅拌过夜，减压旋蒸除去溶剂得到伯胺的粗品；往该粗品中，另加入氮杂环丙烷溶解在干燥的乙腈，加热回流反应后，在乙腈中重结晶，干燥得到-NHTs三胺。
5.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于，步骤(4)是将四氢呋喃或二甲氧基乙烷、萘搅拌至溶解，加入钠，加入-NHTs三胺，室温搅拌至反应完，加入乙醇淬灭反应，减压除去溶剂，残余物调酸，用乙酸乙酯萃取杂质，水相调碱，用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得到三胺。
6.如权利要求1所述的基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，其特征在于，步骤(5)是将步骤(4)所得三胺溶解在硝基甲烷中，加入硫光气，加入三乙胺，加热到110°C回流，冷至室温，加入乙酸和碘甲烷，在110°C回流，降温至室温下搅拌过夜；加入二氯甲烷减压旋蒸除去溶剂，得碘化氢盐，加水，用盐酸调至PH=2，二氯甲烷萃取杂质，水相再用氢氧化钠调至碱性，二氯甲烷萃取，干燥浓缩，得到五元二环胍。
全文摘要
本发明公开了一种基于氮杂环丙烷的手性五元二环胍的制备方法，包括如下步骤(1)利用氨基酸合成氨基醇；(2)利用氨基醇合成氮杂环丙烷；(3)利用氮杂环丙烷合成-NHTs三胺；(4)去保护得到三胺；(5)关环得到五元二环胍；本发明克服了原有工艺的提纯方法成本高，操作繁琐，-78度低温反应，危险系数大，原料价格昂贵，成本高，难于工业化生产等缺点；本发明的方法简单易行，反应温度良好，原料低廉，操作简单，成本降低，提高了工业化生产可行性。
文档编号C07D487/04GK103044434SQ20121054600
公开日2013年4月17日 申请日期2012年12月17日 优先权日2012年12月17日
发明者叶伟平, 徐俊烨, 肖诗华, 冯中旺 申请人:惠州市莱佛士制药技术有限公司