一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法

文档序号:3589988阅读:698来源:国知局
专利名称:一种r-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法
技术领域
本发明属于合成领域,特别是一种R- 二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法。
背景技术
莫达非尼(modafinil)是新型中枢兴奋药物,与咖啡因、安非他明、哌甲酯等传统中枢兴奋药物相比,具有起效快、毒副作用小、无依赖性等优点,有望取代哌甲酯成为治疗嗜睡症的首选药物,此外,其还被大量作为抗疲劳药物和睡眠调节剂使用,有着良好的应用前景。二苯甲基硫代乙酰胺作为合成莫达非尼的重要中间体,同样有着广阔的市场前景。2007年6月中旬,美国FDA批准赛法朗(Cephalon)公司的非苯丙胺觉醒促进剂阿莫达非尼(armodafinil)片(商品名Nuvigil)上市,用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停/呼吸不足综合征(0SAHS)、嗜睡症和工作倒班睡眠疾病(SWSD)等引起的嗜睡。阿莫达非尼是美国FDA 1998年批准改善觉醒的莫达非尼单一异构体。剂量规格阿莫达非尼50 mg/片,150 mg/ 片,250 mg/ 片。

赛法朗公司的临床研究计划还将评价采用阿莫达非尼片治疗下述严重疾病双极性抑郁、精神分裂症弓I起的识别问题、帕金森病用药治疗时的嗜睡和癌症患者接受治疗时的乏力。这些研究一旦积累了足够的临床数据,该公司计划销售扩大用途的此药品。目前,R- 二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法有(I) EP528172,该专利中,用到大量有机溶剂,尤其使用到致癌物三氯甲烷,且要得到高纯度产品,需要通过柱层析纯化,产量低,时间长,因此不利于工业化生产;(2)US6998490,该专利中,e苯二(甲)酰亚氨基过己酸作氧化剂,氧化二苯甲基硫代乙酸,由于起始物极其不稳定,杂质含量高,不利于质量控制,对于获得高纯度的R- 二苯甲基亚硫酰乙酸困难,故不利于生产工业化;(3) CN1867544,该专利中,使用手性金属络合剂,碱性条件下氧化二苯甲基硫代乙酸成二苯甲基亚硫酰乙酸,再用a-苯乙胺拆分剂拆分得产品,工艺过程中使用到两种手性剂,而手性金属络合剂价格较贵,不适于实际工业化要求。

发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单,产品质量好,且避免使用腐蚀性试剂,可延长设备使用寿命,对环境污染小,更适合于工业化生产的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法。为了解决上述技术问题,本发明提供如下技术方案
一种R- 二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,包括以下步骤
a.以二苯甲基硫代乙酸为起始原料,与双氧水进行氧化反应,制得二苯甲基亚硫酰乙
酸;
b.将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应,制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐粗品;C.将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐加入甲醇或者乙醇,重结晶后得R- 二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品;
d.将c步骤所得R- 二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应,制得二苯甲基亚硫酰乙酸。所述步骤a为将二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中,在搅拌条件下降温至15°C,缓慢滴加27%双氧水,滴加完毕后对反应液进行加热,保持温度25°C 30°C,搅拌反应1. 5小时后用TLC法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度10°C,过滤,洗涤,干燥,得二苯甲基亚硫酰乙酸;其中,所述二苯甲基硫代乙酸与27%双氧水的投料摩尔比为I I 2。步骤a的反应式为
权利要求
1.一种R- 二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,其特征在于,包括以下步骤 a.以二苯甲基硫代乙酸为起始原料,与双氧水进行氧化反应,制得二苯甲基亚硫酰乙酸; b.将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应,制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐粗品; c.将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐加入甲醇或者乙醇,重结晶后得R- 二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品; d.将c步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应,制得二苯甲基亚硫酰乙酸。
2.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,其特征在于,所述步骤a为将二苯甲基硫代乙酸溶于冰醋酸中,在搅拌条件下降温至15°C,缓慢滴加27%双氧水,滴加完毕后反应液升温,保持温度25 V 30°C,搅拌反应1. 5小时后用TLC法监测反应进度,待反应完全后,将反应液冷却至温度10°C,过滤,洗涤,干燥,得二苯甲基亚硫酰乙酸;其中,所述二苯甲基硫代乙酸与27%双氧水的投料摩尔比为1:1 2。
3.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,其特征在于,所述步骤b为将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸溶于水中,搅拌升温至40°C,分次缓慢加入L-精氨酸,加完后,保持温度40°C搅拌反应2小时,热抽滤,水洗,得R-二苯甲基亚硫酰乙酸吨-精氨酸盐粗品;所述二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸的投料摩尔比为1:1 1.5。
4.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,其特征在于,所述步骤c为将步骤b所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐粗品与甲醇或者乙醇按1:3的质量与体积比,搅拌升温至50°C,至完全溶解后,降温至0°C 5°C,搅拌析晶I小时,抽滤,得中间品,再将中间品与甲醇按1:3的质量与体积比,用相同的方法重结晶一次,得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品。
5.如权利要求1所述的R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,其特征在于,所述步骤d为将步骤c所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸 L-精氨酸盐精品加入水,搅拌下滴加盐酸,调节反应液PH 3,复测pH不变后搅拌2小时,抽滤,水洗,将滤饼干燥,得R- 二苯甲基亚硫酰乙酸。
全文摘要
本发明属于合成领域,特别是一种R-二苯甲基亚硫酰乙酸的制备方法,包括以下步骤a、以二苯甲基硫代乙酸为起始原料,与双氧水进行氧化反应,制得二苯甲基亚硫酰乙酸;b、将步骤a所得二苯甲基亚硫酰乙酸与L-精氨酸进行反应,制得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐粗品;c、将b步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐加入甲醇或者乙醇,重结晶后得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品;将c步骤所得R-二苯甲基亚硫酰乙酸·L-精氨酸盐精品与盐酸进行水解反应,制得二苯甲基亚硫酰乙酸;本发明制备工艺简单,产品质量好,且避免使用腐蚀性试剂,可延长设备使用寿命,对环境污染小,更适合于工业化生产。
文档编号C07C315/02GK103058900SQ201210541980
公开日2013年4月24日 申请日期2012年12月14日 优先权日2012年12月14日
发明者杨继斌, 陈大海, 邓远艳 申请人:重庆康乐制药有限公司
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