专利名称：杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及一种取代的喹唑啉衍生物，尤其涉及一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。将该种衍生物为活性成分用于抑制受体酪氨酸激酶EGFR的活性，以减少该种激酶对底物所含酪氨酸残基的磷酸化作用，使得由此而导致的各种疾病(如:肿瘤)得到有效改善和治疗。
背景技术：
传统的化疗药物是通过对DNA合成过程的抑制或者对细胞分裂过程的抑制来实现癌症治疗的。实践表明，这些化合物对正常细胞通常也有一定的毒性。近一、二十年发展起来的针对分子目标的治疗方法(molecular targeted therapies, MTTs)可以大大降低药物对正常组织细胞的毒性。治疗慢性骨髓性白血病(Chronic Myeloid Leukemia, CML)的伊马替尼(Imatinib)成为这一领域突破性的进展的标志之一(The Lancet Oncology,2008，600)。
表皮生长因子受体(EGFR/ErbBl/HERl)是一类分子量约170KD的跨膜蛋白，是受体酪氨酸激酶ErbB家族成员之一。该家族还包括EbB2/HER2/Neu、ErbB3/HER3和ERbB4/HER4等。类似EGF的配体(如:EGF和TGF- α )与该类受体结合后导致受体的二聚化，从而激活下游多种细胞内的信号传递通路(Signaling Pathway)如:PI3K/Akt、MAPK和转译活化因子(STAT)等。这些信号传递通路参与细胞生长的调节、迁移和死亡等重要的生理过程(Expet.0pin.Emerg.Drugs, 2010, 185)。
诸多研究证明，多种肿瘤细胞与EGFR的过分表达(over-expression)和EGFR配体的过分表达(over-expression)具有直接关系(Curr.Drug Targets, 2001, 2, 117-133),抑制EGFR与其配体的结合，以及抑制EGFR酪氨酸激酶的活性就能有效控制多种类型肿瘤细胞的生长。已有多种抑制EGFR的药物用于不同癌症的临床试验和治疗，这些癌症包括:肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、前列腺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌等(Cell.Signal.，2010，22，984-1002)。
EGFR的抗肿瘤药物的研究与开发主要集中于大分子抗体药物和抑制受体酪氨酸激酶的小分子化合物领域。第一代小分子化合物属于可逆性激酶抑制剂，如:阿斯利康公司(Astra-Zeneca)的 Gefitinib (US5, 616，582)和罗氏公司(Roche)的 Erlotinib (USRE41, 065),以及葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)的 Lapatinib (US6, 391, 874)等。第二代不可逆性抑制剂，如:勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim)的BIBW2992 (Oncogene, 2008，27，4702-4711)和辉瑞公司(Pfizer)的 Neratinib (CancerRes.2004, 64，3958-3965)都处于三期临床试验阶段。这类化合物通过共价键与受体激酶结合，对EGFR等相关激酶的抑制能力更强，抑制的有效性也显著提高，尤其是对于含有变异受体酪氨酸的癌症细胞。
以EGFR为目标的治疗药物面临着因EGFR二次变异等，而引起抗药性的艰巨挑战。由于激酶变易种类的多样， 使得临床应用中的药物选择变得困难。近几年发展起来的基因测试和诊断手段，为更加有效地选择药物提供了有力的支持。对于具有不同变易的肿瘤病人采用不同的药物治疗是近一、二十年发展起来的分子目标抗癌药物的必然发展方向。因而需要开发更多的新颖药物分子来提供这种个人化的癌症治疗药物，从而满足不同病患的治疗。发明内容
本发明的一个目的在于提供一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的另一个目的在于提供一种螺杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的又一个目的在于提供一种桥杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，以抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的再一个目的在于提供一种以杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，用于抑制EGFR等受体酪氨酸激酶。
本发明的次一个目的在于提供一种以杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分的药物组合物，用于制备治疗癌症等疾病的药物中的应用。
本发明提供的一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，其活性成分的化合物结构如式I所示
权利要求
1.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，结构如式I所示:
2.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式I1-1所示:
3.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的的喹唑啉衍生物结构如式I1-1I所示:
4.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的的喹唑啉衍生物结构如式I1-1II所示:
5.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的的喹唑啉衍生物结构如式I1-1V所示:
6.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式I1- V所示:
7.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式I1- VI所示:
8.根据权利要求6或7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的R2基团选自于卤素、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的苯基。
9.根据权利要求6或7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的R2基团选自于卤素、烷基、烯基和炔基之一种或几种取代的芳香杂环基。
10.根据权利要求6或7所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的R2基团选自于基团
11.一种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式II1-1所示:
12.—种杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述的喹唑啉衍生物结构如式II1-1I所示:
13.根据权利要求11或12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述m, ο, ρ, q分别独立地选自于0-6的整数。
14.根据权利要求11或12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述η为2-4的整数。
15.根据权利要求11或12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R1基团选自于甲基、氘代甲基、乙基、氘代乙基、三氟甲基、甲氧基乙基、环丙基或环丙基甲基。
16.根据权利要求11或12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R2基团选自于齒素、烧基、稀基和块基之一种或几种取代的苯基，或齒素、烧基、稀基和块基之一种或几种取代的芳香杂环基。
17.根据权利要求11或12所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物，其特征在于所述R2基团选自于基团
18.—种权利要求1-17之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物在治疗肺癌、肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、前列腺癌、子宫癌、胰腺癌、肝癌、膀胱癌、肾癌、甲状腺癌、脑癌和头颈癌药物中的应用。
19.一种药物组合物，以权利要求1-17之一所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐为活性成分。
20.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于所述的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物选自于化合物I至化合物118之一种或几种。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物含有有效治疗剂量的所述杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其特征在于所述的有效治疗剂量为0.05mg/kg-50mg/kgo
全文摘要
一种结构如下的杂环胺基烷氧基取代的喹唑啉衍生物及其药学上可接受的盐，具有抑制受体酪氨酸激酶EGFR的活性，可用于与ErbB家族的受体酪氨酸激酶表达相关的癌症的治疗。
文档编号C07D491/048GK103172641SQ201210541128
公开日2013年6月26日 申请日期2012年12月13日 优先权日2011年12月20日
发明者钱卫 申请人:钱卫