专利名称：一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法
技术领域：
本发明涉及一种坎地沙坦酯中间体还原的方法，具体是指一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法。
背景技术：
坎地沙坦酯，化学名为(土)2-乙氧基-1-[ [2’ -(IH-四氮唑-5-基)[1，I’ -联苯基]-4-基]甲基]-IH-苯并咪唑-7-甲酸-1-[[(环己氧基)羰基]氧基]乙酯。其合成路线如论文《坎地沙坦酯合成路线图解》(杨池，李剑锋，李海泓，韦亚兵，中国医药工业杂志出版社，2008年03期)所述，根据文献内容可知，在坎地沙坦酯的合成中，必须要用到硝基还原为氨基的还原反应过程。而目前，该硝基还原的方式主要有三种。其一，最广泛的、也是大量文献及 国内外专利采用的方法是采用氯化亚锡还原。如专利CN96107765. 4，CN00135191. 5,CN02128079. 7，CN03129766. 8，CN200780034146. 6等发明，均采用二水合氯化亚锡进行还原，采用该方法还原，氯化亚锡的摩尔比需远远大于原料，反应完成后，再采用水洗的方式除去过量和反应转化后的锡离子，该大量锡盐进入水体后会给环境带来较大污染，同时也增加产品三废处理成本。其二，采用氯化亚铁还原，目前在中间体的还原中，报道极少，且由于氯化亚铁还原活性较低，效果较差。其三，是目前最常用的还原方式，即钯/碳或氢氧化钯/碳催化氢化还原方法。该法采用氢气还原，清洁环保，目前有个别文献虽提到可采用该法，却都没有提供具体的氢化还原方法，且采用该方法具有中间控制要求相对较高的缺点。
发明内容
本发明的目的主要是解决还原过程中的中间控制要求相对较高，提供一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的清洁环保方法。本发明通过下述技术方案实现
一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，主要由以下步骤组成
(1)按重量比为1:3 15:O. 02 O. 05的比例将坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂加入高压釜中；
(2)关闭高压釜，减压用氮气进行置换；
(3)通入氢气，控制氢气压力，当其压力大于OMPa小于等于IOMPa时关闭进气阀；
(4)在20 70°C的条件下反应；
(5)反应完成后，放料，进行后处理，制得成品；
所述催化剂为钯/碳催化剂或氢氧化钯/碳催化剂。优选地，所述坎地沙坦酯中间体为2_{ [(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基} -3-硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
进一步，所述钯/碳催化剂为5%的钯碳催化剂，氢氧化钯/碳催化剂为7. 5%的氢氧化钯碳催化剂。更优选地，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷；为了达到最好的效果，所述溶剂为乙酸乙酯。另外，所述步骤(3)中压力大于OMPa小于等于IMPa。为了达到更好的反应效果，所述步骤(4)中反应的温度为20 60°C。为了节约成本，所述催化剂循环使用3 10次后再进行活化再生。
为了能保证最有效的实现还原的目的，所述步骤(2)中氮气置换的次数为3次，所述步骤(4)中通过薄层层析确定反应完成情况。本发明具有以下优点及有益效果
I、通过本发明的方法即可有效实现坎地沙坦酯中间体中硝基还原为氨基，且通过上述方法不仅操作简单，而且还原率远远高于采用现有技术还原的效率，具有显著的进步。2、本发明采用氢气和钯/碳催化剂或氢氧化钯/碳催化剂结合对坎地沙坦酯中间体中的硝基还原，其转化完成后无具有污染性质的物质排出，不仅有效避免了污染物质对环境带来较大破坏，还减轻了后期处理三废的成本。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但本发明的实施方式并不限于此。实施例I
一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，主要由以下步骤组成
(I)按重量比为1:5:0. 04的比例将坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂加入高压釜中；其中，坎地沙坦酯中间体为2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯，溶剂为乙酸乙酯，催化剂为5%的钯碳催化剂。(2)关闭高压釜，减压用氮气进行置换，置换的次数选择为3次。(3)通入氢气，控制氢气压力，当其压力为O. 2MPa时关闭进气阀。(4)在40°C的条件下反应并不断采用薄层层析确定反应完成情况，当反应时间为8h时，反应完成。(5)反应完成后，放料，对放出的物料进行后处理，制得成品。该后处理的步骤如下
Ca)物料用碳酸钾饱和溶液调pH为10，分层；有机层用5%碳酸钾溶液洗涤两次；
(b)合并水层，用浓盐酸调节pH为2左右，用乙酸乙酯萃取产品3次；
(c)合并乙酯层，水洗3次；
(d)无水硫酸钠干燥，浓缩得产品。同时，本实施例中采用的催化剂可回收循环使用，当使用3 10次后活化，活化后即可再次使用。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 8%ο实施例2
本实施例与实施例I相比，不同点在于步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:3:0. 02，坎地沙坦酯中间体为2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯，溶剂为乙酸丁酯，催化剂为7. 5%的氢氧化钯碳催化剂。步骤(3)中氢气压力为O. 5MPa ;步骤(4)中反应温度为20°C，采用薄层层析确定反应完成后的时间为I Oh。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为98. 3%ο实施例3
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:10: O. 05,坎地沙坦酯中间体 为2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯，溶剂为二氯甲烷，催化 剂为7. 5%的氢氧化钯碳催化剂。步骤(3)中氢气压力为IMPa ;步骤(4)中反应温度为60°C，采用薄层层析确定反应完成后的时间为7h。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 5%ο实施例4
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:15: O. 03，溶剂为三氯甲烷。步骤(3)中氢气压力为I. 5MPa ;步骤(4)中反应温度为70°C，采用薄层层析确定反应完成后的时间为6h。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为98. 7%。实施例5
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:5:0. 02，坎地沙坦酯中间体为2- {[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3-硝基苯甲酸乙酯。步骤(3)中氢气压力为O. 8MPa ;步骤(4)中反应温度为20°C。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 6%ο实施例6
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:8: O. 04，坎地沙坦酯中间体为2- {[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步骤(3)中氢气压力为O. IMPa ;步骤(4)中反应温度为40°C。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 3%ο实施例7
本实施例与实施例I相比，不同点在于步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1: 12: 0.05，坎地沙坦酯中间体为2- {[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。步骤(3)中氢气压力为4MPa ;步骤(4)中反应温度为60°C。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为98. 9%ο实施例8
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:10: 0.03。步骤(3)中氢气压力为O. 6MPa ;步骤(4)中反应温度为50°C。·
对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 0%。实施例9
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1: 15: 0.05。步骤(3)中氢气压力为2MPa ;步骤(4)中反应温度为30°C。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 5%ο实施例10
本实施例与实施例I相比，不同点在于
步骤(I)中坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂的比例为1:4: 0.02。步骤(3)中氢气压力为8MPa ;步骤(4)中反应温度为70°C。对本实施例中制得的成品进行检测，检测得出本实施例中硝基还原为氨基的百分比为99. 3%ο通过上述实施例即可得出，通过本发明的方法可有效实现坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的效果，且其还原效果均能达到明显高于现有技术中85% 95%的转化率。如上所述，便可以较好的实现本发明。
权利要求
1.一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，主要由以下步骤组成 (1)按重量比为1:3 15:O. 02 O. 05的比例将坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂加 入高压釜中； (2)关闭高压釜，减压用氮气进行置换； (3)通入氢气，控制氢气压力，当其压力大于OMPa小于等于IOMPa时关闭进气阀； (4)在20 70°C的条件下反应； (5)反应完成后，放料，进行后处理，制得成品； 所述催化剂为钯/碳催化剂或氢氧化钯/碳催化剂。
2.根据权利要求I所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述坎地沙坦酯中间体为2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸甲酯或2- {[(2/ -氰基联苯-4-基)甲基]氨基}-3_硝基苯甲酸乙酯。
3.根据权利要求I所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述钯/碳催化剂为5%的钯碳催化剂，氢氧化钯/碳催化剂为7. 5%的氢氧化钯碳催化剂。
4.根据权利要求I所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述溶剂为乙酸乙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或三氯甲烷。
5.根据权利要求I 4任一项所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述步骤(3)中压力大于OMPa小于等于IMPa。
6.根据权利要求5所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述步骤(4)中反应的温度为20 60°C。
7.根据权利要求6所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述催化剂循环使用3 10次后再进行活化再生。
8.根据权利要求7所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述步骤(2)中氮气置换的次数为3次。
9.根据权利要求8所述的一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其特征在于，所述步骤(4)中通过薄层层析确定反应完成情况。
全文摘要
本发明公开了一种坎地沙坦酯中间体的硝基还原为氨基的方法，其主要由以下步骤组成(1)按重量比为1:3～15:0.02～0.05的比例将坎地沙坦酯中间体、溶剂、催化剂加入高压釜中；(2)关闭高压釜，减压用氮气进行置换；(3)通入氢气，控制氢气压力，当其压力大于0MPa小于等于10MPa时关闭进气阀；(4)在20～70℃的条件下反应；(5)反应完成后，放料，进行后处理，制得成品；所述催化剂为钯/碳催化剂或氢氧化钯/碳催化剂。本发明主要克服了还原过程中的中间控制要求相对较高、操作相对困难的缺点。本发明具有操作简单、还原率高、节约成本、环保性高等优点。
文档编号C07C253/30GK102952040SQ20121046893
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月20日 优先权日2012年11月20日
发明者葛绍勇, 谯在银, 雷雨, 邓鹏 , 何海兵, 陈立扬 申请人:峨眉山天梁星制药有限公司