专利名称：一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明属于抗肿瘤药物领域，具体涉及一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途。
背景技术：
癌症是以细胞出现异常增殖和转移为特点的一大类疾病。在城镇居民中，癌症已成为死因的首位。尽管世界各国科学家多年来从多种学科领域对如何攻克癌症这一世界难题开展深入研究，提出了多种疗法，这些疗法虽对具体对象有一定的效果，但疗效并不如人意，离根治仍有相当的距离。所以，对癌症治疗药物的研究仍然是当今药物化学研究的热点和难点。长春碱(VBL)和长春新碱(VCR)是从长春花中发现的两个长春花生物碱(Beer, M.T. Br Emp Cancer Campaign 1955,33 (5),487-489;Gorman, Μ. , ect. J Am Chem Soc1959，81，4745-4746)。药理作用研究表明，长春碱和长春新碱具有很好的抗肿瘤作用，两者对P1534小鼠白血病的疗效十分显著(Neuss, N.，Neuss, M. N. The Therapeutic Useof Biindole Alkaloids from Catharanthus roseus. In The Alkaloids,vol 37. NewYork:Academic Press, 1990, 229-239)。目前，VBL主要用于治疗何杰金氏病和绒毛上皮癌(Zhou, X. J.，Ranmani, R.Preclinical pharmacology of vinca alkaloids. Drugs 1992, 44 (4), 1-16),对何杰金氏病治疗的有效率为68%，完全缓解率为30%，对淋巴肉瘤、黑色素瘤、卵巢癌、白血病等也有一定疗效；VCR主要用于治疗急性淋巴细胞白血病，同时也可用于治疗食道癌、睾丸内胚窦瘤、血小板减少性紫癜及难治性多发性骨髓瘤等。长春碱类抗肿瘤药物在结构上比较复杂，而且存在诸如骨髓抑制、肌痛、恶性呕吐等不良反应(Magnus, P.，Ladlow, M. , Elliot, J. Models for a hypotheticalmechanism of action of the anticancer agent vinblastine. J Am Chem Soc1987，109 (25)，7929-7930)，限制了其在临床上的应用。
发明内容
在深入研究药物构效关系的基础上，简化长春碱类化合物结构，是发现新的抗肿瘤药物的一种有效途径。本发明的首要目的即是简化长春碱类化合物的结构，提供一种具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物。本发明的另一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法。本发明的再一目的在于提供上述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用。本发明的目的通过下述技术方案实现一种乙烯桥连吲哚化合物，具有如式(I)所示的结构通式
权利要求
1.一种乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于具有如式(I)所示的结构通式
2.根据权利要求I所述的乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于式(I)中，乙烯桥的构型为E-。
3.根据权利要求I所述的乙烯桥连吲哚化合物，其特征在于所述的乙烯桥连吲哚化合物是E-3，3- 二甲基-2- [2- (4-甲基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(4-甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(4-(N，N-二甲基)氛基苯基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3_ 二甲基-2_[2_(3-卩引噪基)乙稀基]-3Η-Π引噪、E-3, 3_ 二甲基_2_[2_(3_硝基苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(I-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(5-甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3- 二甲基-2- [2- (2-呋喃基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2_[2_(3-甲氧苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2_ [2~ (2~甲氧苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2-[2-(4_硝基苯基)乙稀基]-3H-卩引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(2_硝基苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(4_漠代苯基)乙稀基]_3Η_ Π引噪、E-3, 3- 二甲基_2_[2_(4_ 二氣甲苯基)乙稀基]-3H-卩引噪、E-3, 3_ 二甲基_2-[2-(2_ 二氣甲苯基)乙稀基]-3Η- Π引噪、E_3, 3- 二甲基_2_ [2_ (3, 4- 二甲氧基苯基)乙稀基]-3H- Π引噪、E-3, 3- 二甲基-2-[2-(6-氟吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚或E-3，3-二甲基-2-[2-(6-氯吲哚基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3_ 二甲基-2-[2-(4_N, N- 二乙基氛基苯基)乙稀基]_3H_卩引噪、E-3, 3-二甲基-2-[2-(5-溴-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(1，2-二甲基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3-二甲基-2-[2-(7-硝基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚、E-3，3- 二甲基-2-[2-(4-氰基-3-吲哚基)乙烯基]-3H-吲哚。
4.权利要求1-3任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤将2，3，3-三甲基-3H-吲哚与无机酸反应成盐，然后以醇类化合物为溶剂将该盐与芳香醛反应，经纯化制备得到如式(I)所示的乙烯桥连吲哚化合物。
5.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)所述芳香醛的通式为V _CH0，R'为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环。
6.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的芳香醛与2，3，3-三甲基-3H-吲哚的摩尔比为(I I. 5): I。
7.根据权利要求4所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的醇类化合物优选甲醇、乙醇、丙醇或丁醇中的一种。
8.根据权利要求4-7任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物的合成方法，其特征在于包括以下步骤 (1)2，3，3-三甲基-3H-吲哚盐的合成取2，3，3-三甲基-3H-吲哚，加入无机酸，室温下搅拌反应20-50min，然后减压蒸除未反应的无机酸，得到2，3，3-三甲基-3H-吲哚盐； (2)乙烯桥连吲哚组合物的合成取芳香醛与2，3，3-三甲基-3H-吲哚盐混合，加入醇类化合物为溶剂，60-90° C下回流反应，待反应完全之后停止加热，待反应液冷却至室温，减压蒸除溶剂，分离得到如式(I)所示的乙烯桥连吲哚化合物。
9.权利要求1-3任一项所述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的乙烯桥连吲哚化合物在抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的抗肿瘤药物是治疗胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、多药耐药性肝癌、白血病、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤或肾母细胞瘤的药物。
全文摘要
本发明公开了一种乙烯桥连吲哚化合物及其合成方法和用途，该乙烯桥连吲哚化合物具有如式(I)所示的结构通式，其中，R′为单取代或多取代的芳香环、杂环或吲哚环；其对胃癌、肺癌、乳腺癌、肠癌、肝癌、多药耐药性肝癌、白血病、宫颈癌、黑色素瘤、卵巢癌、神经母细胞瘤、鼻咽癌、淋巴瘤和肾母细胞瘤细胞均有抑制作用。本发明的具有抗肿瘤作用的乙烯桥连吲哚化合物是首次报道；其合成方法具有反应条件温和、实验步骤简便、收率高、产品纯度高、经济实用等特点。
文档编号C07D405/06GK102942515SQ20121040572
公开日2013年2月27日 申请日期2012年10月22日 优先权日2012年10月22日
发明者陈河如, 张冬梅, 叶文才, 郑晶, 陈敏锋, 白亮亮, 邓丽娟 申请人:暨南大学