专利名称：桦木酸酯类衍生物及其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及具有抗癌作用的桦木酸酯衍生物及其制备方法。
背景技术：
桦木酸(Betulinic Acid, 3卢-轻基-20 (29)-烯-羽扇豆烧-28-酸)是人们发现较早并且具有很好生物活性的五环三萜类化合物，桦木酸及其衍生物具有抗肿瘤(SimoneF. Betulinic Acid for Cancer Treatment and Prevention. Int. J. Mol. Sci.,2008，9: 1096-1107; Gao Y. ; Jia Z. ; Kong X. ; Li Q. ; Chang D. Z. ; Wei D. ; Le X.Combining Betulinic Acid and Mithramycin A Effectively Suppresses PancreaticCancer by Inhibiting Proliferation, Invasion, and Angiogenesis [J]. CancerRes. , 2011，71 (15) : 5182-5193)、抗 HIV 等生物活性(Pinzarua S. C. ; Leopolda N.;Kieferb ff. Vibrational spectroscopy of betulinicacidHIV inhibitor and of itsbirch bark natural source [J]. Talanta, 2002, 57: 625 - 631 ； Lan P. ; Chen ff. N.;Sun P. H; Chen ff. M. 3D-QSAR studies on betulinic acid and betulin derivativesas anti-HIV-1 agents using CoMFA and CoMSIA [J]· Med. Chem. Res. , 2011, 20:1247-1259)。目前对其在抗癌活性方面的研究较深入，现代医学证明桦木酸在肿瘤发生发展的多个阶段均有作用，包括了抑制肿瘤细胞的增殖、诱导肿瘤细胞的分化和凋亡，以及抑制肿瘤的发生和转移等。桦木酸由于具有抗肿瘤谱广泛，对正常细胞毒性低，同时能够增强免疫的作用，因此在开发新型的抗肿瘤药物领域，桦木酸以及羽扇豆烷型的化合物得到了越来越多的关注。2004年倪明宇等(倪明宇，马莉，吴英良.桦木酸的抗肿瘤作用及其诱导KB细胞凋亡的研究[J].沈阳药科大学学报，2006，23(1) : 38-42)研究了桦木酸体内对S18tl肉瘤的抑制作用和体外对人口腔上皮癌(KB)细胞系凋亡的诱导活性。作者建立了小鼠体内荷S18tl肉瘤模型，测定BetA的体内抑瘤率，采用MTT分析、细胞形态学观察、原位末端标记和流式细胞仪检测等方法检测BetA对KB细胞生长状态和细胞周期的影响以及诱导细胞凋亡的作用。实验结果表明BetA 800和1200 mg/kg给荷瘤小鼠灌胃，对S180肉瘤有显著的抑制作用，体外对KB细胞生长呈剂量依赖性抑制作用(其IC5tl为11. 60 u mol/L)，并出现大量凋亡细胞。2006年毕毅等(毕毅，徐进宜，吴晓明.23-羟基白桦脂酸的30位羟基衍生物的合成及其抗肿瘤活性[J].中国药科大学，2007，38(2): 108-111)23-羟基白桦脂酸3位和23位羟基经乙酰化保护以及28位酯化得到23-羟基白桦脂酸酯，再与间氯过氧苯甲酸进行环氧化反应，开环及脱保护得到两个新化合物6a_e和7a。其中化合物6a_e在同等浓度下的抗肿瘤活性(人肝癌细胞SMMC-7721)高于23-羟基白桦脂酸。2007年张秀娟等(张秀娟，李秋实，凌莉莉.桦木酸对H22荷瘤小鼠肿瘤细胞凋亡及细胞周期的影响[J].天然产物研究与开发，2007，19: 459-461)研究了桦木酸对H22荷瘤小鼠生命延长率、肿瘤细胞凋亡及细胞周期的影响，实验结果表明桦木酸能够明显延长H22荷瘤小鼠生生存时间，其中低、中剂量效果显著(P〈0.05);利用DNA结合性荧光探针直接对细胞DNA染色后FCM分析，由此推测出了桦木酸可能是通过影响H22肿瘤细胞S期而诱导肿瘤细胞凋亡。2008年王开祥等(王开祥，张慧，郑克岩.白桦脂酸体外抗肿瘤的活性和机制[J].吉林大学学报(理学版)，2009, 47(3): 622-627)研究了白桦脂醇和白桦脂酸对3种癌细胞株(HeLa细胞;MCF_7细胞；ZR细胞)的增殖抑制作用以及白桦脂酸诱导MCF-7细胞毒的分子机制.应用结晶紫染色方法对白桦脂醇和白桦脂酸对肿瘤细胞的生长抑制作用进行筛选，还应用了 RT-PCR技术检测MCF-7细胞p21 mRNA,p53 mR NA，Bcl_2 mRNA和BaxmRNA的表达。实验结果表明白桦脂醇和白桦脂酸有显著抑制肿瘤细胞生长的作用，且有浓度依赖性，白桦脂酸能够诱导MCF-7细胞凋亡，并诱导p21 mRNA和p53 mRNA表达增高，但对其Bcl-2 RNA和Bax mRNA的表达无影响。2009 年 Gauthier 等(Gauthier C. ; Legault J. ; Lavoie S. . Synthesis andCytotoxicity of Bidesmosidic Betulin and Betulinic Acid Saponins[J]. J. Nat.Prod. 2009, 72: 72 - 81)在C_3和C_28位上引入糖甙基团，其中化合物22a对A549，DLD-1，MCF7 和 PC-3 癌细胞的 IC5tl 为 1.8-1.9 //M0 ·
从背景技术可知，桦木酸具有广泛的生物活性，且在抗癌领域可作为先导化合物来开发并得到了一定的理论基础。同时关于桦木酸酯类衍生物目前尚无人合成过。
发明内容
本发明目的在于设计合成一系列结构新颖的桦木酸酯类衍生物，该类化合物以天然产物桦木酸为先导，通过结构修饰合成了一系列桦木酸衍生物，通过抗癌活性测试表明，其衍生物与桦木酸相比抗癌活性明显提高。桦木酸酯衍生物结构由下列通式(I)和(II)表不:
权利要求
1.桦木酸酯衍生物的化学结构由下列通式(I)和(II)表示
2.根据权利要求I所述的化合物，其特征在于所述化合物如下所示 化合物a (2_漠代乙基)3/ -轻基-20 (29) - M ~羽扇 烧-28-酸酷 化合物b (3-溴代丙基)3/ -轻基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物c (4-溴代丁基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物d (2-(哌啶-I-基)-乙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物e (2-(吡咯-I-基)-乙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物f (2-(吗啉-I-基)-乙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物g (2_ ( 二乙胺_1-基)-乙基)3/ -轻基-20 (29) - M ~羽扇 烧-28-酸酷 化合物h (3-(哌啶-I-基)-丙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物i : (3-(吡咯-I-基)-丙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物j (3-(吗啉-I-基)-丙基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物k: (3- ( 二乙胺-1-基)-丙基)3/ -轻基-20 (29)-烯-羽扇 烧-28-酸酯 化合物I: (4-(哌啶-I-基)-丁基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯 化合物m:(4-(吡咯-I-基)-丁基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物η:(4-(吗啉-I-基)-丁基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物ο:(4- ( 二乙胺-I-基)_ 丁基)3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物P:·2- (4-苯酰基哌嗪-I-基)乙基-3/ -羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物q:·2-(4-(2，6-二氯苯酰基)哌嗪-I-基)乙基-34-羟基-20(29)-烯-羽扇豆烷-28-酸化合物r:·2-(4-(2_氯-6-氟苯酰基)哌嗪-I-基)乙基-3/ -羟基-20(29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物s:·2_(4-(4-异丙基苯酰基)哌嗪-I-基)乙基-3/ -羟基-20(29)-烯-羽扇豆烷-28-酸化合物t:·2_(4-(3-氟苯酰基)哌嗪-I-基)乙基-3/ -羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯化合物u:·2- (4-肉桂酰基哌嗪-I-基)乙基-3/ -羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯。
3.根据权利要求I中任意一项所述的化合物在制备抗癌药物中的应用。
4.根据权利要求I所述桦木酸酯衍生物及其制备方法，其特征在于通式(I)和(II)化合物的制备方法是以桦木酸、齒代烷烃、仲胺、无水哌嗪、芳香酸以及取代芳香酸和脂肪酸为原料，最多经三步反应即可合成目标产物，其合成路线为化合物通式(I)的反应路线
5.根据权利要求4所述的桦木酸酯衍生物的制备方法，其特征最多三步合成，合成方法为通式(I)的合成方法第一步卤代基桦木酸酯的制备在单口瓶中加入原料桦木酸和K2CO3,用DMF溶解后，加入溴代烷烃，在室温下反应数小时，停止反应后，用水分散，以乙酸乙酯萃取，得到母液依次用HCl，饱和NaHCO3,饱和NaCl 水溶液分别洗涤后，合并乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，用硅胶柱层析分离，得到目标产物，第二步含氨基的桦木酸酯的制备在单口瓶中加入第一步的反应产物和K2CO3,用DMF溶解后，加入仲胺，在室温下反应数小时，停止反应后，用水分散，以乙酸乙酯萃取，得到母液依次用HCl，饱和NaHCO3,饱和NaCl 水溶液分别洗涤后，合并乙酸乙酯层以无水硫酸钠干燥后蒸去溶剂，用硅胶柱层析分离，得到目标产物，通式(II)的合成方法第一步与通式(I)中的卤代基桦木酸酯的制备方法一致，第二步'2-(哌嗪-I-基)-3卢-羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯的制备在装有回流冷凝管、温度计的三口瓶中加入(2-溴代乙基)-3/ -羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯和碳酸钾用DMF溶解，搅拌几分钟后加入无水哌嗪，加热反应数小时， 停止反应后，冷却至室温，用水分散，用乙酸乙酯萃取，合并乙酸乙酯层，再用水洗涤， 有机相用无水硫酸钠干燥，然后柱层析分离，得到无色油状化合物，第三步桦木酸哌嗪酰胺类衍生物的制备；在单口瓶中，在冰浴条件下加入酸类化合物以及EDCI /HOBt，用二氯甲烷溶解后在冰浴下搅拌，加入2-(哌嗪-I-基)-3/ -羟基-20 (29)-烯-羽扇豆烷-28-酸酯在室温下反应数小时后，停止反应后用水洗涤反应液，然后无水硫酸钠干燥，然后柱层析分离得到目标产物。
全文摘要
本发明公开了一类桦木酸酯衍生物其制备方法及应用，其化合物结构由下列通式(I)和(II)表示。本发明介绍了以桦木酸、卤代烷烃、仲胺、无水哌嗪、芳香酸以及取代芳香酸为原料，经取代反应和酸胺缩合反应合成桦木酸酯衍生物。该类化合物可用于制备抗癌药物。(I) (II)
文档编号C07J63/00GK102924558SQ201210404869
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月23日 优先权日2012年10月23日
发明者杨松, 杨胜杰, 薛伟, 龚华玉, 刘明川, 胡德禹, 刘敏洁, 梁娜, 赵洪菊 申请人:贵州大学