专利名称：cGP及衍生物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明属于抗肿瘤药物领域，发现了 cGP及其多种同源物通过抑制IGF-1的病理水平而使IGF-1维持在稳定的生理水平来抑制肿瘤的发生和再生。
背景技术：
癌症一直是困扰及危害人类健康的一类疾病，目前缺少行之有效的手段来预防或治疗癌症。已有的研究表明，血管再生和癌细胞的发展有重大关系，癌细胞能控制组织产生新血管，为其运输氧气和所需要的营养，所以生长速度比正常细胞更快。癌症的主要特征是癌细胞不可控制的增殖和高转移能力，在这个过程中，癌细胞需要依赖血管再生这一生理现象来为此提供营养[1]。对于通过抗血管生成从而达到治疗癌症的方法，主要采用的手段就是阻碍血管内皮生长因子(VEGF)家族成员及其受体发挥功能，这也成为了一种具有前景的治疗多种癌症的方法，应用于多种癌症的治疗中，比如结肠直肠癌[2]，前列腺癌[3]，乳腺癌[4]，肝癌[5]，卵巢癌[6，肺癌[7]，胰腺癌[8]和白血病[9]等。然而，抗血管生成的药物在结合其他化学疗法在临床中治疗癌症时，会由于引起心血管系统、神经系统和血液毒性而受到应用上的局限[10]。目前抗血管生成药物的缺陷在于抑制肿瘤的同时，也抑制了体内正常的伤口愈合和维持身体所必需的新血管的生成。与此同时，这些药物也具有很多毒副作用，包括且不局限于鼻、胃和肠的出血和穿孔，更严重的还包括冠脉疾病和下肢血管病变等[11]。类胰岛素生长因子(IGF)信号通路在包括乳腺癌在内的诸多实体和血液癌症中，对于血管生成都起到了重要的促进作用。类胰岛素生长因子-1 (IGF-1)是一种活性蛋白多肽物质，从属于IGF家族，人体内几乎所有的组织都可以合成。研究表明，IGF-1在血管生成中发挥重要作用，能够上调促进血管生成的基因(包括血管内皮生长因子VEGF和缺氧诱导因子HIFla)的表达，同时下调抑制血管生成的基因表达[12]，IGF-1在乳腺癌，前列腺癌，结肠癌等癌症中普遍高表达，远高于正常组织中的生理水平[13]。因此，抑制病理水平的IGF-1而使其维持在正常的生理水平有望成为治疗癌症等疾病的有效手段。IGF-1的N端能自发的代谢成为甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸盐(GPE)。GPE的半衰期很短，会迅速代谢成环甘氨酸-脯氨酸(cGP)，cGP相对于GPE更加稳定。之前对于cGP的研究，显示了其在治疗神经性紊乱方面疾病(包括帕金森症和老年痴呆症等)中的潜能[14，15]。cGP已经从脑组织中分离出来[16]，根据之前的研究，它具有增强啮齿动物记忆力和提高认知能力的作用[17]。在多种动物模型中已经证实，cGP具有保护神经系统等多种生物功能[18]，然而对于cGP及其多种同源物通过抑制IGF信号通路，抑制IGF-1的病理水平而维持在稳定的生理水平来抑制肿瘤的发生和血管再生的机制还未见报道。上述所附参考文献具体如下:[1]Bagnasco L, Piras D, Parodi S，Bauer I, Zoppoli G,Patrone F, BallestreroA 2012Role of angiogenesis inhibitors in colorectal cancer: sensitive andinsensitive tumors.血管生成抑制剂在敏感与不敏感结肠癌中的作用。Curr Cancer DrugTargets 12:303-315。[2].Kim DD，Eng C 2012 The current state of targeted agents in rectalcancer.革巴向直肠癌的药物研究现状。Int J Surg Oncol 2012:406830。[3].Antonarakis ES，Carducci MA 2012 Targeting angiogenesis for thetreatment of prostate cancer.革E向血管生成治疗前列腺癌。Expert Opin Ther Targets16:365-376。[4].Bareschino MA，Schettino C，Colantuoni G Rossi E，Rossi A，MaioneP， Ciardiello F，Gridelli C 2011 The role of antiangiogenetic agents in thetreatment of breast cancer.血管生成抑 制剂在乳腺癌治疗中的作用。Curr Med Chem18:5022-5032。[5].Tazi eM，Essadi I, Mi rabti H, Touyar A, Errihani PH 2011 Systemictreatment and targeted therapy in patients with advanced hepatocellularcarcinoma.晚期肝癌的系统及靶向治疗。NAm J Med Sci 3:167-175。[6].Sato S，Itamochi H 2012 Bevacizumab and ovarian cancer.贝伐单抗与卵巢癌。Curr Opin Obstet Gynecol 24:8-13。[7].Gori B, Ricciardi S，Fulvi A, Del SE，de MF 2012 New oral multitargetedantiangiogenics in non-small-cell lung cancer treatment.新型多效抗血管生成制剂在非小细胞肺癌治疗中的应用。Future Oncol 8:559-573。[8].Aggarwal S，Gupta S，Gupta MKj Murthy RSj Vyas SP 2011 Possible roleof epidermal growth factor receptors in the therapy of pancreatic cancer.表皮生长因子受体在胰腺癌治疗中的应用。Crit Rev Ther Drug Carrier Syst 28:293-356。[9].Cocco Cj Ferretti Ej Airoldi I，Pistoia V 2011 Cytokines asant1-angiogenic agents in haematological malignancies.细胞因子作为抗血管生成制剂在血液恶性肿瘤治疗中的作用。Curr Cancer Drug Targets 11:997-1004。[10].Hollebecque A,Massard Cj Soria JC 2012 Vascular disruptingagents:a delicate balance between efficacy and side effects.血管破坏制剂的作用与副作用。Curr Opin Oncol 24:305-315。[11].Semenza GL 2008 A new weapon for attacking tumor blood vessels.—种新型的攻击肿瘤血管的武器。N Engl J Med 358:2066-2067。[12].Tang X，Zhang Qj Shi S，Yen Y，Li X，Zhang Y，Zhou K，Le AD2010Bisphosphonates suppress insulin-like growth factor 1—induced angiogenesisvia the HIF-1alpha/VEGF signaling pathways in human breast cancer cells.二憐酸盐通过HIF-lalpha/VEGF通路抑制乳腺癌中胰岛素样生长因子I诱导的血管生成。Int JCancer 126:90-103。[13].0h JSj Kucab JEj Bushel PR, Martin K, Bennett L，Collins J，DiAugustineRP, Barrett JC，Afshari CA，Dunn SE 2002 Insulin-like growth factor-1 inscribes agene expression profile for angiogenic factors and cancer progression in breastepithelial cells.胰岛素样生长因子I介导的乳腺上皮细胞中血管生成及癌症进程中的基因谱。Neoplasia4:204-217o
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发明内容
本发明提供一种cGP及衍生物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用。本发明采取的技术方案是:cGP在制备抑制肿瘤生长和再生的药物中的应用；cGP具有抑制多种肿瘤细胞增殖的功能，本发明的另一个技术方案是:cGP在制备抑制血管内皮细胞形成管样结构的药物中的应用；cGP具有抑制血管内皮细胞形成管样结构以及抑制小鼠肿瘤生长和再生的功倉泛。本发明的另一个技术方案是:cGP在制备通过抑制IGF信号通路、从而抑制IGF-1的病理水平而维持IGF-1稳定的生理水平来抑制肿瘤的生长和再生的药物中的应用。本发明的另一个技术方案是:cGP的同源物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用；所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪_1，4-二酮，(S)-六氢-1H-吡咯并[I, 2-a] (1,4) 二氮杂-1，5 (2H) - 二酮，(R) - 二氢-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪-5，8(3H，8aH)_ 二酮。本发明所述(S)-2-甲基六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪_1，4_ 二酮的制备方法是:
权利要求
1.cGP在制备抑制肿瘤生长和再生的药物中的应用。
2.cGP在制备抑制血管内皮细胞形成管样结构的药物中的应用。
3.cGP在制备通过抑制IGF信号通路、从而抑制IGF-1的病理水平而维持IGF-1稳定的生理水平来抑制肿瘤的生长和再生的药物中的应用。
4.cGP的同源物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用；所述cGP的同源物是:(S)-2-甲基六氢吡咯并[l，2-a]吡嗪-1，4-二酮，(S)-六氢-1H-吡咯并[1，2_a] (1,4)二氮杂-1，5(2H)_ 二酮，(R)-二氢-1H-噻唑并[3,4-a)吡嗪 _5，8 (3H，8aH) - 二酮。
5.根据权利要求4所述的cGP的同源物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用，所述的(S)_2_甲基六氢批咯并[1，2_a]批嗪_1，4-二酮的制备方法是:
6.根据权利要求4所述的cGP的同源物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用，所述的(S)-六氢-1H-批咯并[1，2-a] (1,4) 二氮杂-1，5 (2H) - 二酮的制备方法是:
7.根据权利要求4所述的cGP的同源物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用，所述的(R) - 二氢-1H-噻唑并[3，4-a)吡嗪-5，8 (3H, 8aH) - 二酮的制备方法是:
全文摘要
本发明涉及cGP及衍生物在制备抑制肿瘤生长和再生药物中的应用，属于抗肿瘤药物领域。cGP及其多种同源物具有抑制IGF-1信号通路的功能，从而抑制IGF-1的病理水平使其维持在正常的生理水平；进一步的研究发现，cGP及其多种同源物能够通过抑制IGF-1介导的血管再生而抑制肿瘤的生长和再生。cGP及其多种同源物突破了传统化学药物的易复发缺陷，可以和其他治疗I期癌症的化疗药物共同使用，以减弱放化疗毒性并防止肿瘤的再次复发。
文档编号C07D513/04GK103100080SQ20121039235
公开日2013年5月15日 申请日期2012年10月16日 优先权日2012年10月16日
发明者陆军, 刘东旭, 管见, 玛格丽特·安妮·布林布尔, 保罗·威廉·理查德·哈里斯, 黄百渠 申请人:陆军, 刘东旭, 管见, 玛格丽特·安妮·布林布尔, 保罗·威廉·理查德·哈里斯, 黄百渠