专利名称：一种头孢菌素类药物中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物制备领域，具体涉及一种头孢菌素类药物中间体4-溴-2- (Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法。
背景技术：
氨噻肟乙酸，化学名为2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧基亚胺基乙酸，是制备诸如头孢噻厢(cefotaxime)、头孢地嗪(cefodizime)、头孢曲松(ceftriaxone)、头孢唑喃(cefuzonam)、头抱他美(cefetamet)、头抱批厢(cefepime)、头抱匹罗(cefpirome)等第三、四代半合成头孢菌素类抗生素药物的必需中间体。据目前的许多文献报道氨噻肟乙酸的合成，采用乙酰乙酸甲酯或乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过亚硝化、醚化、溴代、环合和水解等多步反应制备得到。其中，通过溴代反应合成的4-溴-2-(Z)_甲氧基亚胺基乙酰乙酸甲(乙)酯，是氨噻肟乙酸合成中的重要中·间体。
权利要求
1.一种式I结构的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于该方法包括以式II结构的2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯为起始原料，用溴化物/硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物为溴代试剂，在酸性试剂条件下和光照作用下于有机溶剂中反应得到；
2.如权利要求I所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的酸性试剂摩尔量为溴化物中溴离子摩尔量的I. 5 5. O倍。
3.如权利要求I所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的酸性试剂摩尔量为溴化物中溴离子摩尔量的2. O 3. O倍。
4.如权利要求I 3任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的酸性试剂为硫酸。
5.如权利要求I 4任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的溴化物中溴离子摩尔量为2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯摩尔量的O. 8 3. O倍。
6.如权利要求I 4任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的溴化物中溴离子摩尔量为2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯摩尔量的I. O 2. O倍。
7.如权利要求I 6任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物中过氧化氢摩尔量为溴化物中溴离子摩尔量的O. 5 2. O倍。
8.如权利要求I 6任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物中过氧化氢摩尔量为溴化物中溴离子的I. O I. 5倍。
9.如权利要求I 8任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的溴化物为氢溴酸、溴化钠、溴化钾、溴化镁、溴化锂或溴化铵中的一种或一种以上的混合物。
10.如权利要求I 9任一项所述的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿中的一种；所述的光照为可见光照或紫外光照；所述的光照光源为白炽灯、荧光灯、紫外灯、卤素灯、金卤灯、氙气灯、高压汞灯、高压钠灯、无极灯、LED灯、太阳光。
11.一种如权利要求I 10任一项所述的的头孢菌素类药物中间体4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯的制备方法，其特征在于所述的方法还进一步包括纯化步骤在反应液中加入弱碱调节PH值6 7，加入亚硫酸钠，静置分层，然后用水洗涤有机溶剂层，无水硫酸钠干燥，过滤，除去有机溶剂干燥即得溴代产物4-溴-2-(Z)-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯；所述的弱碱为碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸氢二钠或磷酸氢二钾中的一种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷或氯仿中的一种。
全文摘要
本发明涉及一种头孢菌素类药物中间体的制备方法，该方法以2-烷氧基亚胺基乙酰乙酸酯为起始原料，用溴化物/硫酸钠-过氧化氢-氯化钠加合物为溴代试剂，在酸性试剂条件和光照作用下于有机溶剂中反应得到。本发明为一种新的头孢菌素类药物中间体的制备方法，降低了生产过程中对生产设备的腐蚀和对环境的污染，反应条件温和可控，溴代试剂利用率高，得到的产品的纯度高、收率高，经简单纯化后可直接用于后续环合反应，降低了生产成本，具有极高的产业化价值。
文档编号C07C251/38GK102924325SQ201210375480
公开日2013年2月13日 申请日期2012年9月29日 优先权日2012年9月29日
发明者谭端明, 赵晋 申请人:深圳信立泰药业股份有限公司, 山东信立泰药业有限公司