专利名称：一种缬沙坦的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种缬沙坦的合成方法。
背景技术：
缬沙坦是一种特异性的血管紧张素II (ATI)受体拮抗剂，也是继氯沙坦后又一个应用于临床的非肤类ATl受体拮抗剂，在调节全身血压，维持电解质体液平衡方面起关键作用。它选择性的作用于ATl受体亚型，阻断AngII与ATl受体的结合(其特异性拮抗ATl受体的作用大于AT2受体约20000倍)，从而抑制血管收缩和醛固酮的释放，产生降压作用，但不抑制钾离子(K+)所致的醛固酮释放。缬沙坦的降压效果优于依那普利，适用于治疗高血压、轻中度原发性高血压，尤其适用肾脏损害所致继发性高血压，能明显减少伴有糖尿病或肾功能正常的高血压患者的蛋白尿，并有促进尿酸、尿钠排泄的肾脏保护作用。也适用于降低心脏病发作后高危患者(左心室衰竭或左心室功能紊乱)的心血管病死亡率。 现有的缬沙坦合成方法较多，其中常见的合成路线为先将4-溴甲基-2'-氰基联苯与缬氨酸的酯或其盐酸盐进行反应，再与正戊酰氯反应，最后与叠氮化钠反应成环，再经水解得到目标产品。合成路线如下图所示。然而，根据已有的文献资料报道，经过4-5个工艺过程下来，目标产物的总摩尔收率很低，主要原因在于上述合成路线中前两步反应的反应介质为水-溶剂的两相体系，反应物分布于不同的相层中，反应过程中反应体系容易分层，物料接触不充分，反应活性较低，从而影响了反应收率，每一步反应的收率都未超过50%。
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发明内容
为克服现有缬沙坦合成过程中收率较低、制造成本昂贵的缺陷，本发明的目的是提供一种缬沙坦的合成方法。本发明提供的合成方法包括以下步骤(I)将4-溴甲基-2'-氰基联苯和L-缬氨酸甲酯盐酸盐溶于水-有机溶剂体系中，以碳酸盐为缚酸剂，在相转移催化剂的催化下进行反应得到中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯盐酸盐(I);(2)将所得中间体(I )和正戊酰氯溶于水-有机溶剂体系中，以碳酸 盐为缚酸剂，在相转移催化剂的催化下进行反应得到中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯(II);(3)将所得中间体(II )经过叠氮化反应和水解反应得到缬沙坦。合成路线如上图所示。步骤(I)和步骤(2)所述的相转移催化剂为冠醚或穴醚。所述冠醚选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6。所述穴醚选自[2. 2. 2]-穴醚。所述步骤(I)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为L-缬氨酸甲酯盐酸盐用量的O. 5 10% ;优选I 5%。所述步骤(2)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为中间体(I )用量的
O.5 10% ;优选I 5%。所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。所述步骤(I)中的有机溶剂优选为乙酸乙酯。所述步骤(I)中，所述有机溶剂和水的体积比为5-10 1-5;所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与有机溶剂和水的混合溶剂的比例为I : 10-20 (g ml)，优选为0.6 10。所述步骤(2)中的有机溶剂优选为二甲苯。所述步骤(2)中，有机溶剂和水的体积比为1-5 I ;所述L-缬氨酸甲酯盐酸盐与有机溶剂和水的混合溶剂的比例为I : 5-15 (g ml)，优选为I : 10。所述碳酸盐选自碳酸钾或碳酸钠。所述步骤(3)中，叠氮化反应的试剂为三正丁基氯化锡和叠氮化钠。本发明提供的合成方法将相转移催化剂、尤其是冠醚或穴醚应用到了缬沙坦的合成路线中，冠醚或穴醚可以与反应物中的正离子络合，使正离子溶于有机溶剂中，而与它相对应的负离子也随同进入有机溶剂内，这样可以使反应物充分接触；此外，冠醚或穴醚不与负离子络合，使游离或裸露的负离子反应活性较高，能迅速发生反应，因此，反应体系中加入了冠醚或穴醚后，反应物接触更加充分、反应活性更高，因此反应进行地速度快、反应彻底、收率高，与不加入相转移催化剂的反应相比，目标产物缬沙坦的收率可提高一倍以上，而且反应时间也能明显缩短，从而进一步降低制造成本。
具体实施例方式以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例I(I)将200ml纯化水、60g碳酸钾、42g L-缬氨酸甲酯盐酸盐加入到反应瓶中，搅拌至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基联苯,加入2. 3g 18-冠-6,搅拌，加热至60°C左右回流反应。经过2小时反应，反应结束，降至室温，分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤2次，洗涤后，减压至完全蒸出有机相，加入250ml纯化水，搅拌，滴加盐酸至pH=l-2，析出晶体，抽滤、洗涤、烘干得中间体I 82. 7g，收率92%。(2)将240ml纯化水、114g碳酸钾加入到反应瓶中，搅拌溶清。再加入620ml 二甲苯、2. 7g 18-冠-6和82. 7g中间体I并搅拌。室温下，将34g正戊酰氯与180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后室温反应2. 5小时。反应结束，静置分层，有机层分别用纯化水和饱和食盐水洗涤。(3)向上面酰化反应后的二甲苯溶液中加入112. 5g三正丁基氯化锡及69g叠氮化钠，升温至130°C反应。然后升温至142°C回流反应24小时，直至反应完全。反应结束， 降至室温。加入170ml纯化水，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，加入500ml 13wt%的氢氧化钾溶液,升温至40°C反应。反应结束后静置分层，水层置于反应瓶中，有机层用80ml 13wt%的氢氧化钾溶液洗涤，静置分层后，将水层合并，用甲苯洗涤3次。洗涤后将水层冷却至4°C，滴加6N HC1，调节pH=l-2。减压抽真空半小时，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水层，合并萃取液，有机层再用340ml饱和食盐水分2次洗涤，洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤，减压浓缩溶液，降温至(TC以下，搅拌10小时结晶。抽滤、洗涤、烘干，得缬沙坦粗品92g。(4)将粗品置于240ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，48°C，活性炭脱色半小时，抽滤，降温至_5°C结晶10小时。抽滤、烘干，得产品80. 2g，按缬氨酸甲酯盐酸盐计，缬沙坦的收率为73. 6%,纯度为99. 9%ο样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测，结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC —致。实施例2(I)将200ml纯化水、60g碳酸钾、42g L-缬氨酸甲酯盐酸盐加入到反应瓶中，搅拌至溶解，加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基联苯，再加入I. 7gl2_冠-4，搅拌，加热至60°C左右回流反应。经过2. 5小时反应，反应结束，降至室温，分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤2次，洗涤后，减压至完全蒸出有机相，加入250ml纯化水，搅拌，滴加盐酸至pH=l-2，析出晶体，抽滤、洗涤、烘干得中间体I 80. 0g，收率89%。(2)将240ml纯化水、IlOg碳酸钾加入到反应瓶中，搅拌溶清。再加入620ml 二甲苯、I. 8g 12-冠-4和80g中间体I并搅拌。室温下，将33g正戊酰氯与180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后室温反应2. 5小时。反应结束，静置分层，有机层分别用纯化水和饱和食盐水洗漆。(3)向上述酰化反应后的二甲苯溶液中加入109g三正丁基氯化锡及66g叠氮化钠，升温至130°C反应。然后升温至142°C回流反应24小时，直至反应完全。反应结束，降至室温。加入170ml纯化水，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，加入500ml13wt%的氢氧化钾溶液,升温至40°C反应。反应结束后静置分层，水层置于反应瓶中，有机层用80ml 13wt%的氢氧化钾溶液洗涤，静置分层后，将水层合并，用甲苯洗涤3次。洗涤后将水层冷却至4°C，滴加6N HC1，调节pH=l-2。减压抽真空半小时，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水层，合并萃取液，有机层再用340ml饱和食盐水分2次洗涤，洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤，减压浓缩溶液，降温至0°C以下，搅拌10小时结晶。抽滤、洗涤、烘干，得缬沙坦粗品86g。(4)将粗品置于240ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，48°C，活性炭脱色半小时，抽滤，降温至_5°C结晶10小时。抽滤、烘干，得产品76. 3g，按缬氨酸甲酯盐酸盐计，缬沙坦的收率为70. 0%,纯度为99. 9%ο样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测，结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC —致。实施例3(I)将200ml纯化水、60g碳酸钾、42g L-缬氨酸甲酯盐酸盐加入到反应瓶中，搅拌 至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g 4-溴甲基-2'-氰基联苯，加入3. 2g[2. 2. 2]-穴醚，搅拌，加热至60°C左右回流反应。经过3小时反应，反应结束，降至室温，分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤2次，洗涤后，减压至完全蒸出有机相，加入250ml纯化水，搅拌，滴加盐酸至pH=l-2，析出晶体，抽滤、洗涤、烘干得中间体I 81. 7g，收率91%。(2)将240ml纯化水、113g碳酸钾加入到反应瓶中，搅拌溶清。再加入620ml 二甲苯、3. 8g[2. 2. 2]-穴醚和81. 7g中间体I并搅拌。室温下，将33g正戊酰氯与180ml 二甲苯的混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后室温反应2. 5小时。反应结束，静置分层，有机层分别用纯化水和饱和食盐水洗涤。(3)向上面酰化反应后的二甲苯溶液中加入112g三正丁基氯化锡及68g叠氮化钠，升温至130°C反应。然后升温至142°C回流反应24小时，直至反应完全。反应结束，降至室温。加入170ml纯化水，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，加入500ml13wt%的氢氧化钾溶液,升温至40°C反应。反应结束后静置分层，水层置于反应瓶中，有机层用80ml 13wt%的氢氧化钾溶液洗涤，静置分层后，将水层合并，用甲苯洗涤3次。洗涤后将水层冷却至4°C，滴加6N HC1，调节pH=l-2。减压抽真空半小时，用540ml乙酸乙酯分三次萃取水层，合并萃取液，有机层再用340ml饱和食盐水分2次洗涤，洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤，减压浓缩溶液，降温至0°C以下，搅拌10小时结晶。抽滤、洗涤、烘干，得缬沙坦粗品90. 2g。(4)将粗品置于240ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，48°C，活性炭脱色半小时，抽滤，降温至_5°C结晶10小时。抽滤、烘干，得产品78. 6g，按缬氨酸甲酯盐酸盐计，缬沙坦的收率为72. 1%，纯度为99. 9%ο样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测，结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC —致。对比例I(I)将200ml纯化水、60g碳酸钾、42g L-缬氨酸甲酯盐酸盐加入到反应瓶中，搅拌至溶解，再加入500ml乙酸乙酯和95g4-溴甲基-2'-氰基联苯,搅拌,加热至60°C左右回流反应。经过6小时反应，反应结束，降至室温，分层，有机层用50ml饱和食盐水洗涤2次，洗涤后，减压至完全蒸出有机相，加入250ml纯化水，搅拌，滴加盐酸至pH=l-2，析出晶体，抽滤、洗涤、烘干得中间体I 42. 2g,收率47%。
(2)将120ml纯化水、58g碳酸钾加入到反应瓶中，搅拌溶清。再加入310ml 二甲苯、42. 2g中间体I并搅拌。室温下，将18g正戊酰氯与95ml 二甲苯的混合液滴入到上述反应体系中，滴加完毕后室温反应2. 5小时。反应结束，静置分层，有机层分别用纯化水和饱和食盐水洗漆。(3)向上述酰化反应后的二甲苯溶液中加入58g三正丁基氯化锡及35g叠氮化钠，升温至130°C反应。然后升温至142°C回流反应24小时，直至反应完全。反应结束，降至室温。加入85ml纯化水，静置分层，有机层用饱和食盐水洗涤2次，分出有机相，加入250ml13wt%的氢氧化钾溶液,升温至40°C反应。反应结束后静置分层，水层置于反应瓶中，有机层用40ml 13wt%的氢氧化钾溶液洗涤，静置分层后，将水层合并，用甲苯洗涤3次。洗涤后将水层冷却至4°C，滴加6N HC1，调节pH=l-2。减压抽真空半小时，用280ml乙酸乙酯分三次萃取水层，合并萃取液，有机层再用180ml饱和食盐水分2次洗涤，洗涤后，有机相用无水硫酸镁干燥。干燥后抽滤，减压浓缩溶液，降温至(TC以下，搅拌10小时结晶。抽 滤、洗涤、烘干，得缬沙坦粗品45g。(4)粗品置于120ml乙酸乙酯中，搅拌溶解，48°C，活性炭脱色半小时，抽滤，降温至-5°C结晶10小时。抽滤、烘干，得产品33. 5g，按缬氨酸甲酯盐酸盐计，缬沙坦的收率为30. 6%,纯度为 99. 9%ο样品经红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC检测，结果与缬沙坦标准对照品的红外光谱、氢核磁共振谱和HPLC —致。虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种缬沙坦的合成方法，其特征在于，包括以下步骤 (1)将4-溴甲基-2'-氰基联苯和L-缬氨酸甲酯盐酸盐溶于水-有机溶剂体系中，以碳酸盐为缚酸剂，在相转移催化剂的催化下进行反应得到中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-(L)-缬氨酸甲酯盐酸盐(I); (2)将所得中间体(I)和正戊酰氯溶于水-有机溶剂体系中，以碳酸盐为缚酸剂，在相转移催化剂的催化下进行反应得到中间体N-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-N-正戊酰基-(L)-缬氨酸甲酯(II); (3)将所得中间体(II)经过叠氮化反应和水解反应得到缬沙坦。
2.根据权利要求I所述的合成方法，其特征在于，步骤(I)和步骤(2)所述的相转移催化剂为冠醚或穴醚。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述冠醚选自12-冠-4、15-冠-5、18-冠-6或二苯并-18-冠-6。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述穴醚选自[2.2. 2]-穴醚。
5.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为L-缬氨酸甲酯盐酸盐用量的O. 5 10%。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(I)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为L-缬氨酸甲酯盐酸盐用量的I 5%。
7.根据权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为中间体(I )用量的O. 5 10%。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述步骤(2)中，按摩尔比计所述相转移催化剂的用量为中间体(I )用量的I 5%。
9.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙腈、苯、甲苯、二甲苯或丙酮。
10.根据权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于，所述碳酸盐选自碳酸钾或碳酸钠。
全文摘要
本发明涉及一种缬沙坦的合成方法，以4-溴甲基-2′-氰基联苯和L-缬氨酸甲酯盐酸盐为起始原料，通过偶联、酰化、叠氮化和水解反应合成缬沙坦，其中的偶联和酰化反应步骤中，加入适量的相转移催化剂进行催化。本发明提供的合成方法将相转移催化剂应用到缬沙坦的合成路线中，可以使反应物充分接触，并提高了反应物的反应活性，反应进行速度快、反应彻底、收率高，与不加入相转移催化剂相比，目标产物缬沙坦的收率可提高一倍以上，而且反应时间也明显缩短，从而进一步降低了制造成本。
文档编号C07D257/04GK102911128SQ201210361419
公开日2013年2月6日 申请日期2012年9月25日 优先权日2012年9月25日
发明者陆其华, 秦笃伟 申请人:苏州天绿生物制药有限公司, 山东天绿制药有限公司