专利名称：手性巴氯芬的制备方法
技术领域：
本发明属于有机化学领域，尤其是涉及ー种手性巴氯芬((S)-巴氯芬(I)、(R)-巴氯芬(II))的制备方法。
背景技术：
Y-氨基丁酸(GABA)，是哺乳动物中枢神经系统中的重要的抑制性神经递质，具有重要的生理功能，如降低血压、促使精神安定、促进脑部血流、增进脑活力、营养神经细胞、増加生长激素分泌、健肝利肾、改善更年期综合症等。巴氯芬(3-(4-氯苯基)-4-氨基丁酸)为已知的高选择性高活性GABAb受体激动剂。文献报道(Eur.J. Pharmacol. , 1978, 52，133)，(R)-巴氯芬活性强于(S)-巴氯芬，(结构式见1、11)但目前
仅有其消旋体上市。
权利要求
1.一种手性巴氯芬的制备方法，包括如下步骤
2.根据权利要求I所述的制备方法，所述步骤(I)采用3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下不对称开环酯化制得中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯。
3.根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂为二氢奎尼丁类衍生物。
4.根据权利要求3所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为1，4-蒽醌双二氢奎尼丁醚、2，5- 二苯基-4，6-嘧啶双二氢奎尼丁醚或1，4-酞嗪双二氢奎尼丁醚。
5.根据权利要求4所述的制备方法，所述二氢奎尼丁类衍生物为(DHQD)2AQN。
6.根据权利要求2所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0. 05 I。
7.根据权利要求6所述的制备方法，所述3-(4-氯苯基)戊二酸酐与手性催化剂的摩尔比为1:0. 3。
8.根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应温度为-2(T-60°C。
9.根据权利要求2所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚、苯或甲苯。
10.根据权利要求9所述的制备方法，所述不对称开环酯化的反应溶剂为乙醚。
11.根据权利要求2所述的制备方法，所述手性催化剂可回收并重复利用。
12.根据权利要求I所述的制备方法，所述步骤(2)中的氨解反应，氨解试剂为氨水，反应温度为1(T30°C，反应时间为4 6d。
13.根据权利要求12所述的制备方法，所述步骤(2)中的霍夫曼重排反应，所用试剂为双三氟乙酰氧基碘代苯，与(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯的氨解产物(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸酰胺的摩尔比为I. Γ ·8:1 ;反应温度为1(T30°C，反应时间为24 30h。
14.根据权利要求13所述的制备方法，所述步骤(2)中的霍夫曼重排反应所用溶剂为乙腈和水，体积比为1:1 ;所用水为蒸懼水。
全文摘要
本发明涉及“手性巴氯芬的制备方法”，属于手性化合物的合成领域。该方法的合成路线是以3-(4-氯苯基)戊二酸为起始原料缩合制得3-(4-氯苯基)戊二酸酐；3-(4-氯苯基)戊二酸酐在手性催化剂作用下制得关键中间体(S)-3-(4-氯苯基)戊二酸单酯；再经过Curtius重排(或Hofmann重排)反应制得手性巴氯芬。本发明方法反应步骤简短、操作简便、产品ee值高、成本低、收率高。
文档编号C07C227/32GK102863347SQ20121035105
公开日2013年1月9日 申请日期2009年3月17日 优先权日2009年3月17日
发明者李靖, 冀蕾 申请人:孟坤