一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法
【专利摘要】本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿尼芬净侧链中间体4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸的制备，1，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，然后与硼酸三甲酯加成、水解制备1，4-苯二硼酸；在[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯催化下，1，4-苯二硼酸、4-戊氧基溴苯、4-卤代苯甲酸乙酯在二氧六环-乙醇的溶液，通过Suzuki反应制备4″-正戊氧基-1，1′:4′，1″-三联苯-4-羧酸乙酯，然后水解得目标产物，此方法可降低工艺成本、操作简便、安全可靠，适合工业化生产。
【专利说明】一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属医药合成领域，具体涉及一种阿尼芬净侧链中间体的制备。
【背景技术】
[0002]阿尼芬净(anidulafungin),结构式I所示，是第三代棘自菌素类的半合成抗真菌药，是两性霉素B的衍生物。该药由美国Vicuron制药公司研制，FDA在2004年5月24日接受临床申请，后被辉瑞公司收购，商品名Eraxis，2006年12月在美国上市。这种结构的
改变使得阿尼芬净较其他棘白菌素类抗真菌药具有更大的分布容积和更广谱的抗菌活性。
[0003]
【权利要求】
1.一种阿尼芬净侧链中间体的制备方法，包括如下步骤: 1)以I，4-二溴苯为起始原料经碘引发与镁进行格氏试剂化反应，降温后与硼酸三甲酯发生加成反应、酸性条件下水解制备1，4_苯二硼酸； 2)氮气保护下，在二氧六环-乙醇溶液中加入1，4_苯二硼酸，4-正戊氧基溴苯，2MNa2CO3溶液，[1，I’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯[pd(dppf)cl2]，含有4-卤代苯甲酸乙酯的二氧六环-乙醇溶液，通过Suzuki反应制备4"-正戊氧基-1，I':4/ ,I"-三联苯-4-羧酸乙酯； 3)4"-正戊氧基_1，1'-A' ,I"-三联苯-4-羧酸乙酯悬浮在二氧六环和4M NaOH溶液水解，水解产物在乙醇中用盐酸酸化制备4"-正戊氧基-1，I':4/ ,I"-三联苯-4-羧酸； 反应路线如下:
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤I)中镁的摩尔用量是1，4_二溴苯摩尔量的2.0~3.5倍。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤I)中镁的摩尔用量是1，4_二溴苯摩尔量的2.2倍。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤I)中硼酸三甲酯的摩尔用量是1，4- 二溴苯摩尔量的2.0~4.0倍。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤I)中硼酸三甲酯加成反应温度为-68 ~-75 °C。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中[1，I’-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯摩尔用量是I，4-苯二硼酸摩尔量的1%~6%。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中2MNa2CO3溶液摩尔用量是I，4-苯二硼酸摩尔量1.0~3.0倍。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中二氧六环-乙醇混和溶剂的体积配比是I~10:1。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于二氧六环-乙醇的体积用量是I，4-苯二硼酸重量的8~14倍。
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯的摩尔用量是I，4-苯二硼酸摩尔量的0.4~0.5倍。
11.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-卤代苯甲酸乙酯为4-溴苯甲酸乙酯或4-碘苯甲酸乙酯。
12.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤2)中4-正戊氧基溴苯的摩尔用量是1，4_苯二硼酸摩尔量的0.4~0.5倍。
13.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)中二氧六环的体积用量是4"-正戊氧基_1，1':4/ ,I"-三联苯-4-羧酸乙酯重量的8~15倍。
14.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤3)4"-正戊氧基-1，1'-A'，I "-三联苯-4-羧酸乙酯水解加热回流时间是0.5~2h。
【文档编号】C07C51/09GK103570530SQ201210276921
【公开日】2014年2月12日 申请日期:2012年7月26日 优先权日:2012年7月26日
【发明者】苗宇, 关永霞 申请人:山东新时代药业有限公司