专利名称：抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物、其中间体及其应用的利记博彩app
技术领域：
本发明具体的涉及一种抑制丙肝病毒的稠环杂环类化合物及其应用。
背景技术：
丙型肝炎病毒(HCV)是 引起大多数非甲非乙型肝炎主要病原体。丙型肝炎病毒感染造成慢性肝病，如肝硬化和肝癌。由于丙型肝炎病毒的感染人数估计已达3-5%的世界人口，故丙型肝炎病毒感染可被视为一种迫切的人类健康问题。参考WO 89/04669 ；Lavanchy,J. Viral Hepatitis,1999，6，35-47 ；Alter,J. Hepatology,31 (Suppl. I),1999,88-91 ;和 Alberti et al, J. Hepatology,31(Suppl. I),1999,17-24.丙型肝炎病毒是一种黄病毒科(Flaviviridae)正单链RNA病毒,其基因组含有大约10000个核苷酸并编码约3000个氨基酸之聚合蛋白。它包括一个核衣壳蛋白(C)和包膜蛋白(El和E2)，和一些非结构蛋白(NSI, NS2, NS3, NS4a, NS5a和NS5b)。NS3蛋白分解酶具有丝氨酸蛋白酶活性，被认为是病毒复制和感染机制之必需要素[参考Chamberet al，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990，87，8898-8902 ；Rice et al，J.Virol.2000，74(4)2046-51]。因此，HCV NS3丝氨酸蛋白酶已成为治疗丙型肝炎病毒感染之最具吸引力之标的靶点。自1999年以来，欧美许多研究所和制药公司广泛深入地研发了各种线型和环状的小分子丙型肝炎病毒抑制剂，具有代表性的HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂方面的有关专利及文献如下W02010033466, W02010075127, US20100003214, US20100022578,US20100029715, US20100041889, W02009134624, W02009010804, US20090269305,W02008057209, W02008057208, W02007015787, W02005037214, W0200218369, W0200009558,W0200009543, W0199964442, W0199907733, W0199907734, W0199950230, W0199846630,W0199817679, US5, 990，276，Dunsdon et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，1571-1579 ；Llinas-Brunet et al, Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，2267-2270 ;and S. LaPlante etal.，Biorg. Med. Chem. Lett. 2000，10，2271-2274。此外，其他HCV NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，如2007年2月8日公布的Tibotec公司与Medivir公司专利W02007/014920，公开了关于喹啉及异喹啉衍生的N-接合丝氨酸类氨基甲酸酯大环多肽化合物；Abbott公司专利W02008/074035于2008年6月19日公开了一种特殊环烷衍生的直链多肽化合物；Achillion公司专利W02008/106130 (于2008年9月4日公布)所公开的由特殊哌啶所衍生的直链和大环多肽化合物；2008年5月15日公布的专利W02008/057209 (Merck公司)，则公开了从HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环连接而成的大环多肽化合物；而2007年2月8日公布的Phenomix公司专利W02007/016476所公开的是以特殊硼酸酯接合在HCV NS3丝氨酸蛋白酶P I位置上形成的直链多肽类杂环化合物；Enanta公司专利W02008/134397 (于2008年11月6日公布)所公开的则是用肼基连接于HCV NS3丝氨酸蛋白酶P3位置上所衍生的直链多肽化合物；另外，InterMune公司专利US2005/0267018(于2005年12月I日公布)中公开了一种HCV NS3丝氨酸蛋白酶P2位置上的芳香环与饱和杂环形成的双环稠环所衍生的大环多肽化合物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供了一种与现有技术完全不同的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，以及其应用。本发明的稠环杂环类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。为解决目前没有有效药物抑制治疗丙型肝炎病毒的的困境，本发明人经过大量研发，设计合成了一类稠环杂环类化合物，其为新型的HCV-NS3丝氨酸蛋白酶抑制剂，可用于有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。本发明通过在直链多肽类化合物为主的结构上引进不同的新型三环稠环官能团取代基，以及优化新型直链多肽类多环化合物的结构，提高了直链多肽类杂环化合物抑制丙型肝炎病毒的生物活性，为有效抑制丙型肝炎病毒的直链多肽类多环化合物的进一步优化和临床应用，提供了更多更好的选择。 因此，本发明的第一方面提供一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
权利要求
1.一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物；
2.如权利要求I所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于在式Ia或Ib中，n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 为单键或双键； “Hi二”:为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc-； Rici为氢、齒素、氧、轻基、臆基、二氟甲基、C「C15烧基、C3-C15环烧基、C「C15烧氧基X1-C15烷硫基X1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基； “=，，为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb- ；R10为氧或硫； Ra为氢、C「C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、C6-C15芳氨基磺酰基； Rb和Re独立地为氢、卤素、腈基、硝基X1-C15烷基、C3-C15环烷基X6-C15芳基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15氨基磺酰胺基； r = O时，E不存在，D和E1直接连接； U为羰基、-so-、-SO2-、-P (0) (ORd)-或-B (ORe)-;其中，Rd和Re各自独立地为氢(H)、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C2-C15杂环基、C6-C15芳基、C3-C15杂环芳基； V为羰基或-SO2-；W为氧或硫； X为氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y为氮或CH ； Z为氢、羟基、氨基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C1-C15烷氧基-羰基、C3-C15环烷氧基-羰基、C1-C15烷基氨基-羰基、C3-C15环烷基氨基-羰基、C2-C15杂环氨基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烷氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烷氨基磺酰胺基、C3-C15环烷氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基； R1H和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基； R5和R6各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、氨基X1-C15烷基、C3-C15环烷基X1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C1芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷氧基-羰基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构； R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基； Rn、R12和R13各自独立地为氢、C「C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
3.如权利要求2所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于在式Ia或Ib中，n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 为单键或双键； ‘‘=，，为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、-CRbRc- ；R10为氢、齒素、氧、轻基、臆基、二氟甲基、C1-C8烧基、C3-C8环烧基X1-C8烧氧基X1-C8烧硫基X1-C8烧氧基-擬基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基X6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基； “=，，为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮或-CRb- ；R10为氧或硫； Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基；Rb和Re各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C8烷基、C2-C8环烷基X6-C12芳基、C1-C8烷氧基X1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8氨基磺酰胺基；r = O时，E不存在，D和E1直接连接； U 为羰基、-S0-、-S02-、-P (O) (ORd)-或-B (ORe)-;其中，Rd 和 Re 各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8杂环基、C6-C12芳基、C3-C12杂环芳基； V为羰基或-SO2-； W为氧或硫； X为氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y为氮或CH ； Z为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C1-C8烷氧基-羰基、C3-C8环烷氧基-羰基、C1-C8烷基氨基-羰基、C3-C8环烷基氨基-羰基、C2-C8杂环氨基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、C1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基_硫服基； R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； R5和R6各自独立地为氢、齒素、羟基、腈基、硝基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷氧基羰基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基氨基X1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基；其中，R5与R6之间可以相互连接成环状结构； R7> R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基； R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
4.如权利要求3所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于式Ia或Ib中，n = l;p = l;q=l;r = 0、l 或 2; “二，，在D'E'E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-, D和G各自独立地为氧；RW为氢； r = 0时，E不存在，D和E1直接连接； U为羰基； V为羰基； W为氧； X为氧； Y为氮或CH ； Z为羟基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基氨基-羰基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-C 10芳基磺酰胺基； R1、R2、R3和R4各自独立地为氢； R5和R6各自独立地为氢、C1-C6烷基、C3-C6环烷基或R5与R6之间相互连接成C1-C6烷基取代或未取代的C3-C6环烷基； R7> R8和R9独立地为氢； Rn为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基； R12为氢； R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述杂环芳基中的杂原子为N，杂原子数目为I 2个。
5.如权利要求4所述的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物，其特征在于所述的Ia为如下任一化合物
6.一种稠环杂环类化合物IIa或IIb ；
7.如权利要求6所述的稠环杂环类化合物，其特征在于在式IIa或IIb中， n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 为单键或双键； “=!，，为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-, -CRbRc-； Rici为氢、齒素、氧、轻基、臆基、二氟甲基、C「C15烧基、C3-C15环烧基、C「C15烧氧基X1-C15烷硫基X1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷氨基-羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基羰基或C2-C15杂环基； 为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb- ；R10为氧或硫； Ra为氢、C「C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基； Rb和Re各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、c「c15烷氧基、c「c15烷硫基、c「c15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基X6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷基-氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基氨基磺酰胺基；r = O时，E不存在，D和E1直接连接； V为羰基或-SO2-； W为氧或硫； X为氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y为氮或CH ； Z1为氢、羟基、氨基X1-C15烷基、C3-C15环烷基X1-C15烷氧基、C3-C15环烷氧基、C1-C15烷基氨基、C3-C15环烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳氨基、C3-C15杂环芳氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C3-C15环烷基磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、C1-C15烷氧基磺酰胺基、C3-C15环烧氧基磺酰胺基、C6-C15芳氧基磺酰胺基、C1-C15烧氨基磺酰胺基、C3-C15环烧氨基磺酰胺基、C6-C15芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C15烷基-脲基、或C1-C15烷基-硫脲基； R1H和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C15烷基、C3-C15环烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷基氨基、C2-C15杂环氨基、C6-C15芳基、C6-C15芳基氨基、C1-C15烷基磺酰胺基、C2-C15杂环磺酰胺基、C6-C15芳基磺酰胺基、或C1-C15烷基-氨基磺酰胺基； R7、R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C15烷基、C1-C15烷氧基、C1-C15烷硫基、C1-C15烷氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基-羰基氨基、C2-C15杂环基氧基-羰基、C6-C15芳基、C6-C15芳氧基、C6-C15芳氧基-羰基或C2-C15杂环基； Rn、R12和R13各自独立地为氢、C「C15烷基、C3-C15环烷基、C6-C15芳基、C2-C15杂环芳基、C1-C15烷氧基-羰基、C6-C15芳氧基-羰基、C2-C15杂环氧基-羰基、C1-C15烷基-氨基羰基、C1-C15烷基氨基磺酰基、C2-C15杂环氨基磺酰基、或C6-C15芳氨基磺酰基。
8.如权利要求7所述的稠环杂环类化合物，其特征在于在式IIa或IIb中， n = 0、l 或 2;p = 0、l 或 2;q = 0、l 或 2;r = 0、l、2 或 3; 为单键或双键； “ ，，为单键时，D、E、E1和G各自独立地为氧、硫、-NRa-、或-CRbRc-； R10为氢、齒素、氧、轻基、臆基、二氟甲基、C1-C8烧基、C3-C8环烧基、C1-C8烧氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷氨基-羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基； “=:，，为双键时，D、E、E1和G各自独立地为氮、或-CRb- ；R10为氧或硫； Ra为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基； Rb和Re各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基X1-C8烷基、C2-C8环烷基、C6-C12芳基、C1-C8烷氧基X1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基X6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基-氨基羰基X1-C8烷基-羰基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； r = O时，E不存在，D和E1直接连接； V为羰基或-SO2-； W为氧或硫； X为氧、硫、氮或-NRa-;其中，Ra的定义与上述D、E、E1和G中的Ra相同； Y为氮或CH ； Z1为氢、羟基、氨基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C3-C8环烷氧基、C1-C8烷基氨基、C3-C8环烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳氨基、C3-C12杂环芳氨基、C1-C8烷基磺酰胺 基、C3-C8环烷基磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基X1-C8烷氧基磺酰胺基、C3-C8环烷氧基磺酰胺基、C6-C12芳氧基磺酰胺基、C1-C8烷氨基磺酰胺基、C3-C8环烷氨基磺酰胺基、C6-C12芳氨基磺酰胺基、脲基、C1-C8烷基-脲基、或C1-C8烷基-硫脲基； R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、卤素、羟基、腈基、硝基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷基氨基、C2-C8杂环氨基、C6-C12芳基、C6-C12芳基氨基、C1-C8烷基磺酰胺基、C2-C8杂环磺酰胺基、C6-C12芳基磺酰胺基、或C1-C8烷基氨基磺酰胺基； R7> R8和R9各自独立地为氢、卤素、腈基、硝基、三氟甲烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基X1-C8烷氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基-羰基氨基、C2-C8杂环基氧基-羰基、C6-C12芳基、C6-C12芳氧基、C6-C12芳氧基-羰基或C2-C8杂环基； R11、R12和R13各自独立地为氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C12芳基、C2-C12杂环芳基、C1-C8烷氧基-羰基、C6-C12芳氧基-羰基、C2-C8杂环氧基-羰基、C1-C8烷基-氨基羰基、C1-C8烷基氨基磺酰基、C2-C8杂环氨基磺酰基、或C6-C12芳氨基磺酰基。
9.如权利要求8所述的稠环杂环类化合物，其特征在于式IIa或IIb中， n = l;p = l;q=l;r = 0、l 或 2; “=，，在D'E'E1和G所在的杂环中为单键；E和E1各自独立地为-CH2-, D和G各自独立地为氧；RW为氢； r = O时，E不存在，D和E1直接链接； V为羰基； W为氧； X为氧； Y为氮或CH ； Z1为羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基磺酰胺基、C3-C6环烷基磺酰胺基或C6-Cltl芳基磺酰胺基； R1、R2、R3和R4各自独立地为氢； R7> R8和R9独立地为氢； Rn为C1-C6烷基、C1-C6环烷基或C6-C12芳基； R12为氢； R13为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基或C2-C8杂环芳基，所述的杂环芳基中，杂原子为N，杂原子数目为I 2个。
10.如权利要求9所述的稠环杂环类化合物，其特征在于所述的化合物IIa为如下任一化合物
11.如权利要求I 5任一项所述的化合物Ia或lb、其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐、或其混合物在制备用于抑制丙型肝炎病毒的药物中的应用。
12.—种药物组合物，其特征在于其包含一种或多种权利要求I 5任一项所述的式Ia或Ib化合物、或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
13.—种药物组合物，其特征在于其包括一种或多种如式Ia或Ib化合物或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、或其药学上可接受的盐；以及以下所列中的一种或多种(I)免疫调节剂；(2)丙型肝炎病毒蛋白酶抑制剂，(3)丙型肝炎病毒聚合酶抑制剂，(4)不属于(2)-(3)的核苷和核苷衍生物，(5)乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂，(6)人类免疫缺损病毒(HIV)抑制剂，(7)癌症药物，(8)抗发炎药物，或(9)不属于上述(1)-(8)的其他化合物。
14.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述的免疫调节剂为干扰素或干扰素衍生物。
15.如权利要求14所述的药物组合物，其特征在于所述的干扰素为聚乙二醇干扰素。
16.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述的HIV抑制剂为利托那韦药物。
17.如权利要求13所述的药物组合物，其特征在于所述的乙型肝炎病毒抑制剂为拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩曲他滨、恩替卡韦、替诺福韦酯或克来夫定。
18.如权利要求12或13所述的药物组合物在制备抑制丙型肝炎病毒中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种如式Ia或Ib所示的稠环杂环类化合物，或其立体异构物、互变异构物、酯化或酰胺化的前体药物、药学上可接受的盐或它们的混合物。本发明还公开了包含Ia或Ib的药物组合物，其应用，以及中间体化合物。本发明的稠环杂环类化合物可有效抑制丙型肝炎病毒蛋白酶，治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染。
文档编号C07K5/113GK102807607SQ20121026617
公开日2012年12月5日 申请日期2012年7月18日 优先权日2011年7月22日
发明者詹正云 申请人:爱博新药研发(上海)有限公司