专利名称：制备抑制香草素亚型1(vr1)受体的吲唑基脲的方法
技术领域：
本发明涉及制备可作为香草素亚型I受体(VRl)抑制剂使用的吲唑基脲的方法。本发明还涉及在制备吲唑基脲的该方法中的中间体及其应用。
背景技术：
作为香草素亚型I受体(VRl)的拮抗剂的式⑴化合物最初是利用USSN :10/864，068中所述的合成途径制备的。该发明中的合成途径依赖于用亚硝酸钠处理硝基苯胺以形成硝基吲唑中间体。近来的发展提供了一种极其有效的新的合成途径，它产生的杂质较少，并且对于生成这种有价值的化合物是ー种更合算的方法。这种新方法还包含以下的创新性化学方法通过相应的卤代苯甲醛或某些卤代酮取代的苯环与肼缩合，制备4-卤吲唑的新方法；在NI或N2位选择性保护卤吲唑的方法；和将卤吲唑转化成吲唑基脲的方法。作为香草素亚型I受体(VRl)的拮抗剂的通式⑴化合物，如USSN =10/864, 068中所述，可用于治疗与香草素亚型I受体的活性过高有关的疾病。
发明内容
本发明公开了ー种制备式⑴化合物的新方法，
权利要求
1. 一种制备结构式(I)化合物的方法
2.权利要求I的方法，其中步骤(a)的钯催化剂由こ酸钯或Pd2(DBA)3组成。
3.权利要求2的方法，其中步骤(a)在惰性气氛中进行。
4.权利要求3的方法,其中该膦基配体选自Xantphos,2-ニ叔丁基膦基-1,1'-联萘和5-( ニ叔丁基磷烷基)-1'，3'，5'-三苯基-1' H-[l，4']联吡唑。
5.权利要求4的方法，其中 Y是溴； 钯催化剂是Pd2 (DBA)3 ;和 步骤(a)的碱是碳酸铯。
6.权利要求5的方法，其中 步骤(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加热回流2-10小时。
7.权利要求6的方法，其中 P是苄基， 步骤(b)的条件还包括 用钯催化剂在选自氢气氛、甲酸和环己ニ烯的氢供体存在下，于选自醇类溶剤、四氢呋喃和こ酸こ酯的溶剂中进行处理，得到式(I)化合物。
8.权利要求I的方法，其中 Y是溴； 步骤(a)的钯催化剂是Pd2 (DBA)3 ； 步骤(a)在氮气氛下进行； 膦基配体是Xantphos ； 步骤(a)的碱是碳酸铯； 将混合物加热回流5小时； 将混合物冷却至约70°C，然后过滤； 将滤液减压浓缩； 向滤液中加入庚烷； 将形成的沉淀过滤，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物；和将含式(IVa)化合物、式(IVb)或其混合物的组合物用20%氢氧化钯和甲酸在四氢呋喃中于约60°C下处理约3小吋，然后减压过滤和浓缩，得到式(I)化合物。
9.权利要求4的方法，其中 Y是氯； 钯催化剂是こ酸钯； 步骤(a)的碱是磷酸钾。
10.权利要求9的方法，其中步骤(a)的混合物在こニ醇ニ甲醚中加热回流5-20小时。
11.权利要求10的方法，其中 P是苄基，和 步骤(b)的条件包括 用钯催化剂在选自氢气氛、甲酸和环己ニ烯的氢供体存在下，于选自醇类溶剤、四氢呋喃和こ酸こ酯的溶剂中进行处理，得到式(I)化合物。
12.权利要求I的方法，其中 Y是氯； 钯催化剂是こ酸钯； 步骤(a)在氮气氛下进行； 勝基配体是2- ニ叔丁基勝基-I，I'-联萘； 步骤(a)的碱是磷酸钾； 将混合物加热回流5-20小时； 将混合物冷却至约70°C，然后过滤； 将滤液减压浓缩； 向滤液中加入庚烷； 滤出形成的沉淀，得到含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物；随后将含式(IVa)化合物、式(IVb)化合物或其混合物的组合物，在四氢呋喃中于约60°C用20%氢氧化钯和甲酸处理约3小吋，然后减压过滤和浓缩，得到式(I)化合物。
13.权利要求I的方法，其中含式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的组合物
14.权利要求13的方法，其中步骤(a)包括用ニ异丙基氨基化锂在THF中于约_70°C至约-75°C处理间溴氟苯约I小吋。
15.权利要求14的方法，其中 步骤(b)的R1C (O)-X是DMF ;和 步骤(b)包括在约5-15分钟内加入DMF，随后将混合物继续冷却搅拌约30分钟至约I小时，接着加入こ酸，将混合物温热至环境温度，然后用包括甲基叔丁基醚或こ酸こ酯的溶剂稀释，用酸性水溶液萃取，然后浓缩，得到其中R1是氢的式(VI)化合物。
16.权利要求15的方法，其中 步骤(c)包括向式(VI)化合物在DMSO中的溶液加入肼，同时维持内温低于35°C，然后将混合物在约70-约75°C加热约18-约24小时，接着将内温冷却至约25°C，依次用水和庚烷稀释，并保持内温低于40°C，搅拌该混合物约I小时，过滤，得到其中R1是氢的式(VII)化合物。
17.权利要求16的方法，其中 步骤(d)的条件还包括将其中R1是氢的式(VII)的化合物和苄基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于约40-约120°C搅拌加热约4-约30小时，得到含式(IIa)化合物、式(IIb)化合物或其混合物的组合物，
18.权利要求17的方法，其中 步骤(d)的条件还包括将式(VII)化合物和苄基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于约105-约115°C加热搅拌约20-约24小时，得到式(IIa1)化合物，
19.权利要求18的方法，其中Y是溴。
20.权利要求18的方法，其中Y是氯。
21.权利要求17的方法，其中 步骤(d)的条件还包括将式(VI)化合物和苄基溴在N，N-ニ甲基甲酰胺中的混合物于约50-60°C的温度下加热搅拌约20-约24小时，得到式(IIb2)化合物
22.权利要求21的方法，其中Y是溴。
23.权利要求21的方法，其中Y是氯。
24.权利要求I的制备式(III)化合物的方法
25.权利要求24的方法，其中碱是ニ异丙基こ胺，将混合物加热回流约12-约18小时，然后冷却至约25°C，用水稀释并过滤，得到式(III)化合物。
26.权利要求I的方法，其中所述钯催化剂是こ酸钯、Pd2(DBA)3或氢氧化钯。
27.权利要求I的方法，其中所述膦基配体是Xantphos，2-ニ叔丁基膦基-1，I'-联萘或5-( ニ叔丁基磷烷基)-1' ,3/ ,5/ -三苯基-1' H-[l,4/ ]联吡唑。
28.一种组合物，其中含有式(IIa)化合物、式(IIb)化合物，或其混合物，
29.权利要求28的化合物，它可用在制备式(I)化合物的方法中，式(I)化合物可用于通过抑制香草素受体亚型I治疗哺乳动物中的疾病，这包括施用治疗有效数量的式(I)化合物或其可药用的盐或前药。
30.权利要求29的化合物，其中的疾病选自疼痛、炎性痛觉过敏、尿失禁和膀胱反应活性过度。
31.式(III)化合物，
32.权利要求31的可用在制备式(I)化合物的方法中的化合物，该式(I)化合物可用来通过抑制香草素受体亚型I治疗哺乳动物中的疾病，这包括施用治疗有效量的式(I)化合物或其可药用的盐或前药。
33.权利要求32的化合物，其中的疾病选自疼痛、炎性痛觉过敏、尿失禁和膀胱反应活性过度。
全文摘要
本发明涉及一种制备吲唑基脲的方法，该吲唑基脲可作为香草素受体亚型1(VR1)的拮抗剂使用。
文档编号C07C275/26GK102775350SQ20121026514
公开日2012年11月14日 申请日期2007年4月13日 优先权日2006年4月14日
发明者B.J.科特基, D.P.弗南多, K.A.卢金, M.C.-P.徐, M.R.利恩纳 申请人:雅培制药有限公司