专利名称：布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂的利记博彩app
技术领域：
本文描述的是化合物、制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物和药物、以及使用这些化合物和组合物抑制酪氨酸激酶活性的方法。
背景技术：
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton，s tyrosine kinase, Btk), —种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor,BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。Btk是B细胞发育、激活、信号传导和存活的关键调节物(Kurosaki，Curr Op Imm,2000, 276-281 ;SchaefTer 和 Schwartzberg, Curr Op Imm2000, 282-288)。另外，Btk 在众多其它造血细胞信号传导途径中起作用，例如在巨噬细胞中的Toll样受体(Toll likereceptor, TLR)和细胞因子受体介导的TNF-a产生、在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(Fe e RI)信号传导、在B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集。参见例如C. A. Jeffries等(2003), Journal of Biological Chemistry278 :26258-26264 ;N.J.Horwood 等(2003),The Journal of Experimental Medicinel97 1603-1611 ;Iwaki 等(2005)，Journal of Biological Chemistry280(48) :40261-40270;Vassilev 等(1999), Journal of Biological Chemistry274(3) :1646-1656 ;Quek 等(1998), Current Biology8(20) :1137_1140。发明概述本文描述布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’ s tyrosine kinase,Btk)的抑制剂。本文也描述Btk的不可逆抑制剂。进一步描述Btk的不可逆抑制剂，其与Btk上的半胱氨酸残基形成共价键。本文进一步描述其它酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，其中所述其它酪氨酸激酶因其具有半胱氨酸残基(包括Cys 481残基)并可以与所述不可逆抑制剂形成共价键而与Btk共享同源性(例如酪氨酸激酶，本文称为“Btk酪氨酸激酶半胱氨酸同源物”)。本文也描述用于合成这些不可逆抑制剂的方法，使用这些不可逆抑制剂治疗疾病(包括Btk的不可逆抑制作用给罹患该病的患者提供治疗益处的疾病)的方法。还描述药物制剂，其包含Btk的不可逆抑制剂。本文描述的化合物包括那些具有式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个的结构的化合物，及其药物可接受的盐、溶剂化物、酯、酸和前体药物。在某些实施方式中，也提供了具有由式(A)、式(B)、式(C)或式(D)中任一个所代表的结构的化合物的异构体和化学保护形式。一方面，本文提供式⑶化合物。式⑶如下
权利要求
1.一种制备I-(3-(4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_1_基)哌啶-I-基)丙-2-烯-I-酮(化合物4)的方法，该方法包括 用酸处理化合物3
2.权利要求I所述的方法，其中所述酸是盐酸。
3.权利要求I所述的方法，其中所述酸是二噁烷中的盐酸。
4.权利要求I所述的方法，其中所述方法包括用二噁烷中的盐酸处理化合物3，然后干燥并浓缩反应产物，并用丙烯酰氯偶连。
5.权利要求I所述的方法，其中用柠檬酸水溶液和盐水洗涤化合物4。
6.权利要求I所述的方法，其中用快速色谱法纯化化合物4。
7.权利要求I所述的方法，其中化合物3以R构型和S构型的混合物存在，化合物4以R构型和S构型的混合物存在。
8.权利要求I所述的方法，其中化合物3以R构型存在，化合物4以R构型存在。
9.权利要求I所述的方法，其中化合物3以S构型存在，化合物4以S构型存在。
10.权利要求I所述的方法，其还包括形成化合物4的药物可接受的盐。
11.权利要求I所述的方法，其还包括将化合物4与无机酸反应形成药物可接受的盐。
12.权利要求11所述的方法，其中所述无机酸是盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、或偏磷酸。
13.权利要求I所述的方法，其还包括将化合物4与有机酸反应形成药物可接受的盐。
14.权利要求13所述的方法，其中所述有机酸是乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1，2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2. 2. 2]辛-2-烯-I-甲酸、葡庚糖酸、4，4’ -亚甲基双-(3-羟基-2-烯-I-甲酸)、3_苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、或粘康酸。
15.权利要求I所述的方法，其中化合物3是在Mitsunobu反应条件下将化合物2
16.权利要求15所述的方法，其中Mitsunobu反应条件包括使用聚合物连接三苯膦、偶氮二甲酸二异丙酯、和四氢呋喃。
17.权利要求15所述的方法，其中化合物3用快速色谱法纯化。
全文摘要
本发明公开了与布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)形成共价键的化合物。本发明也描述了Btk的不可逆抑制剂。本发明还公开了所述化合物的制备方法。本发明也公开了包含所述化合物的药物组合物。本发明还公开了Btk抑制剂单独使用或者与其它治疗药联合使用以治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症的方法。
文档编号C07D487/04GK102746305SQ20121020004
公开日2012年10月24日 申请日期2006年12月28日 优先权日2006年9月22日
发明者E·维尔纳, L·霍尼伯格, Z·潘 申请人:药品循环公司