专利名称：迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及药物化学，具体涉及迷迭香酸衍生物及其制备方法与在制备抗结核药物中的应用。
背景技术：
结核病(Tuberculosis)是一种常见的由结核分枝杆菌引起的致死性感染疾病，结核分枝杆菌通常感染攻击人的肺部(如肺结核)、淋巴系统、循环系统、泌尿系统、关节和皮肤。1882年郭霍氏首次发现结核分枝杆菌(Mycobacterium Tuberculosis),为人类治疗结核病带来了希望。20世纪50年代以来，由于抗结核药物的不断发现，使结核病的流行得到一定的控制。但近30年来，由于对结核病的忽视，加上人口的流动和增长、艾滋病的流行等因素，致使结核病疫情死灰复燃，部分国家和地区甚至还出现了回升现象，已成为全球性影响生命健康的严重问题。据2009年全球结核病控制报告估计，2007年中国结核病发病人数为130万，占全球的14. 0%，位居全球第二位，是结核病高发地之一。结核病疫情不能有效控制的另一重要的原因是临床上使用的抗结核病治疗药物如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇、链霉素和对氨基水杨酸钠等，由于多年的临床应用使结核分枝杆菌对它们产生了不同程度的耐药性。为了控制多重耐药菌感染，减缓耐药菌蔓延，提高治愈率，缩短治疗时间，发挥现有药物的疗效，世界卫生组织曾提出多种规范疗法，并提倡全程监控治疗(DOT)与直接监控下的短疗程治疗(DOTS)等方案，但现有的抗结核治疗方案还远远不够理想，无法从根本上解决结核分枝杆菌在结核病患者体内的持留性和耐药性两大难题，给结核病的临床治疗带来严重困难。世界卫生组织在成功实施DOTS策略的基础上，将现代结核病控制策略发展为“遏制结核病策略(Stop TB Strategy)”，旨在到2015年使全球结核发病率大幅降低。为实现这一目标，发现、研究和开发全新结构的抗结核病新药成为目前重要的研究方向。目前报道的新型抗结核药物，如硝基咪唑类化合物PA-824和0PC-67683、二芳基喹啉类衍生物TMC207等，正在进行抗结核分枝杆菌感染的临床研究。但PA-824的致突变性是其用于抗肺结核病的一个主要障碍；而0PC-67683与现有一线药物利福平或吡嗪酰胺间有药物相互作用，后者会使其血药浓度降低，对它的开发受到一定程度的限制JMC207虽然与结核分枝杆菌的作用靶点独特且具有全新的作用机制，但它能经细胞色素P450同功酶代谢，故与利福平间有药物相互作用，和利福平联用时血药浓度会降低50%。由于上述药物开发的限制，人们期望从天然产物中发现全新结构的抗结核、能克服耐多药/广泛耐药的化合物，并将其发展成为抗结核病新药，这是当前研究的重要目标。在研究中本发明人发现迷迭香酸衍生物具有很好的基质金属蛋白酶抑制活性，特别对基质金属蛋白酶-I具有较好的选择性抑制活性，而结核病患者体内基质金属蛋白酶-I的含量明显高于正常人的水平，药理研究表明，基质金属蛋白酶-I含量水平的提高，可以造成结核病模型小鼠或豚鼠的肺部产生与人类结核病患者肺部类似的损伤，研究认为有针对性的抑制基质金属蛋白酶-I的活性可以作为治疗结核病的新靶点途径。因此，迷迭香酸衍生物作为一类选择性的基质金属蛋白酶-I抑制剂，可以开发新型抗结核药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服上述不足之处，研究设计迷迭香酸衍生物制备抗结核病新药及其制备方法。本发明提供了一种迷迭香酸衍生物，所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体，它们的结构通式如下
权利要求
1.迷迭香酸衍生物，其特征在于，所述迷迭香酸衍生物包括其R-型与S-型异构体，结构通式如下
2.根据权利要求I所述的迷迭香酸衍生物，其特征在于，所述的迷迭香酸衍生物为下列化合物1-47
3.如权利要求I所述的迷迭香酸衍生物的制备方法，其特征在于，该方法包括下列步骤，反应式如下
4.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述步骤(I)酯化反应为化合物IV在酸催化下，于适当溶剂中回流反应；所述酸为对甲苯磺酸、甲烷磺酸、磷钥酸、分子筛或酸性硅藻土，优选分子筛、酸性硅藻土、对甲苯磺酸或甲烷磺酸，特别优选对甲苯磺酸；所述溶剂为苯、甲苯、二甲苯、正己烷、环己烷或异辛烷溶剂，优选甲苯、正己烷或环己烧，特别优选甲苯；所述化合物IV与酸的用量摩尔比为1:10，优选1:6，特别优选1:3;酯化反应的反应时间为12-72小时，优选12-48小时，特别优选12-24小时； 所述步骤(2)缩合反应为化合物V与缩合剂，于溶剂中反应；所述缩合剂为N，N- 二环己基碳二酰亚胺、苯并三氮唑-I-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐、I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3_( 二乙氧基磷酰氧基)_1，2，3-苯并三嗪-4-酮、六氟磷酸苯并三唑-I-基-氧基三吡咯烷基磷或I-羟基-苯并-三氮唑，优选N，N- 二环己基碳二酰亚胺、I-羟基-苯并-三氮唑或I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，特别优选I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；缩合反应的温度为-20-50°C，优选0-50°C，特别优选20-35 0C ;所述化合物V与缩合剂的用量摩尔比为1:10，优选1:6，特别优选1:3 ;所述步骤(2)缩合反应的时间为8-72小时，优选12-36小时，特别优选12-24小时； 所述步骤(3)脱保护反应为(±)_迷迭香酸的酯化衍生物vn在催化剂作用下，于溶剂中进行；所述催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、氯化钯、三(三苯基膦)或氯化铑，优选三(三苯基膦)氯化铑或四(三苯基膦)钮，特别优选四(三苯基膦)钯；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选四氢呋喃；脱保护反应的反应温度为0-90°C，优选20-50°C，特别优选25-30°C;所述(±)_迷迭香酸的酯化衍生物VII与催化剂的用量摩尔比为1:10，优选1:6，特别优选1:3 ;所述步骤(3)脱保护反应的反应时间为12-72小时，优选12-48小时，特别优选12-24小时；所述步骤(4)缩合反应为化合物珊与缩合剂，于溶剂中反应；所述缩合剂为N，N- 二环己基碳二酰亚胺、苯并三氮唑-I-基氧基三(二甲基氨基)磷鎗六氟磷酸盐、I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、3_( 二乙氧基磷酰氧基)_1，2，3-苯并三嗪-4-酮、六氟磷酸苯并三唑-I-基-氧基三吡咯烷基磷或I-羟基-苯并-三氮唑，优选N，N- 二环己基碳二酰亚胺、I-羟基-苯并-三氮唑或I-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，特别优选I-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐；所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜，优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选二氯甲烷；缩合反应的反应温度为-20-50°C，优选0-50°C，特别优选20-35°C ;所述化合物VDI与缩合剂的用量摩尔比为1:10，优选1:6，特别优选1:3 ;所述步骤(4)缩合反应的反应时间为12-72小时，优选12-48小时，特别优选12-24小时； 所述步骤(5)脱保护反应为化合物珊在催化剂作用下，于溶剂中进行；所述催化剂为钯碳、四(三苯基膦)钯、氯化钯、三(三苯基膦)或氯化铑，优选三(三苯基膦)氯化铑或四(三苯基膦)钮，特别优选四(三苯基膦)钯；所述溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺，优选乙酸乙酯、二氯甲烷或四氢呋喃，特别优选四氢呋喃；脱保护反应的反应温度为0-90°C，优选20-50°C，特别优选25-30°C ;所述化合物VDI与催化剂的用量摩尔比为1:10，优选1:6，特别优选1:3 ;所述步骤(5)脱保护反应的反应时间为12-72小时，优选12-48小时，特别优选12-24小时； 所述步骤(6)迷迭香酸衍生物R-型及S-型异构体的手性制备方法为取化合物VILIX或X，溶剂溶解，经手性拆分柱拆分得R-型及S-型异构体；所述溶剂为二氯甲烷，氯仿，四氢呋喃，正己烷，甲基叔丁基醚，乙酸乙酯，乙醇，异丙醇，乙腈，丙酮或醋酸中的一种或多种混合溶剂，优选正己烷、二氯甲烷、异丙醇和醋酸中的一种或多种混合溶剂，特别优选正己烷/ 二氯甲烷/异丙醇/醋酸比例为65/20/15/0. I的混合溶剂；所述手性拆分温度为0-60°C，优选20-50°C，特别优选30-35°C ;所述手性拆分柱为多糖衍生物类手性柱，优选键合型多糖衍生物手性柱，大赛璐CHIRALPAK IA型、CHIRALPAK IB型或CHIRALPAK IC型，特别优选大赛璐CHIRALPAK IC型，填料粒径为3 y m或5 y m，优选5 y m。
5.根据权利要求3所述方法，其特征在于，所述化合物IV的制备方法包括下列步骤，反应式如下
6.根据权利要求5所述方法，其特征在于，所述步骤(I)环化反应的碱为氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、异丙醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺或三甲胺等，优选醋酸钠、醋酸钾、乙醇钠、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺，特别优选醋酸钠或醋酸钾；反应温度为80-150°C，优选温度为100-130°C，特别优选温度为110-115°C ； 所述步骤(2)酸性水解的酸为硫酸、盐酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸或甲酸等，优选硫酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸，特别优选硫酸或盐酸；所述酸的浓度为2M-10M，优选3M-6M，特别优选3-4M ;反应温度为70_110°C，优选温度为80-100°C，特别优选温度为90-95 0C ； 所述步骤(3)使用还原剂或催化氢化还原，所述还原剂为铁、锌或锡/盐酸、硫化钠、保险粉、兰尼镍/水合肼、四氢锂铝或硼氢化钠，优选四氢锂铝、硼氢化钠或催化氢化还原，特别优选硼氢化钠还原。
7.如权利要求I所述的迷迭香酸衍生物在制备抗结核杆菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的迷迭香酸衍生物为化合物1-47;优选为化合物5、15、19、26、33或41 ;更优选为化合物26或33。
9.根据权利要求7-8所述的应用，其特征在于，所述的迷迭香酸衍生物包括其R-型异构体或S-型异构体。
10.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述药物为由迷迭香酸衍生物作为活性成分与药用载体组成的药物组合物。
全文摘要
本发明提供了一种迷迭香酸衍生物,包括化合物1-47及其R-型或S-型异构体。该类衍生物的结构通式如下其中R1、R2、R3和R4如说明书定义。本发明迷迭香酸衍生物进行了体外抗结核杆菌实验，将待检测药物和阳性对照药物以连续2倍稀释度分别加入含液体培养基的小瓶中，然后种入一定菌量的结核分枝杆菌标准株H37Rv，37℃培养14天，观察各药对结核分枝杆菌的最低抑菌浓度(MIC)。实验结果表明本发明中涉及的化合物有较好的抗结核杆菌活性，说明本发明化合物可用于制备治疗结核感染的药物，有较大的临床应用价值。本发明提供了迷迭香酸衍生物的制备方法。
文档编号C07C259/06GK102731296SQ20121018367
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月6日 优先权日2012年6月6日
发明者单磊, 孙青龑, 张卫东, 徐希科, 李慧梁, 柳润辉, 苏娟, 袁虎 申请人:中国人民解放军第二军医大学