专利名称：一种吉非替尼的制备方法
技术领域：
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及抗肿瘤药物4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7_甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基唑啉(吉非替尼，Gefitinib)新的制备方法。
背景技术：
本发明涉及抗肿瘤药物表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂吉非替尼的合成，结构如下
权利要求
1.ー种吉非替尼的制备方法，包括如下步骤 1)以藜芦醛为原料，在蛋氨酸催化下，与浓硫酸反应选择性脱去3位甲基得到化合物I ; 2)化合物I和硫酸羟胺反应将醛基转化为氰基得到化合物2； 3)化合物2和I-氯-3-溴丙烷在无机碱或有机碱作用下反应得到化合物3； 4)化合物3在浓硝酸中硝化得到化合物4； 5)化合物4经氧化反应得到化合物5； 6)化合物5经还原反应得到化合物6； 7)化合物6环化得到化合物7； 8)化合物7经氯代后得到化合物8，化合物8和3-氯-4-氟苯胺反应得到化合物9； 9)化合物9与吗啡啉在无机碱或有机碱作用下反应得到吉非替尼。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中，反应的浓硫酸的浓度为50 98% (v/v)0
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤2)中，反应的溶剂为ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜、甲酸中的至少ー种；脱水剂为无水硫酸钠，无水甲酸钠或醋酸酐，反应温度为 50 120°C。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤3)中，反应的溶剂为苯、甲苯、ニ甲基甲酰胺、ニ甲亚砜、こ腈中的至少ー种；无机碱为碳酸钠或碳酸钾，有机碱为三こ胺、三甲胺或三丙胺；催化剂为四丁基溴化铵、四丁基碘化铵或四丁基氯化铵，反应温度为50°C 100°C。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中，反应温度为0 70°C。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤5)中，反应的溶剂为ニ甲基甲酰胺、ニ甲基亚砜、异丙醇中的至少ー种；氧化剂为过氧化氢、过硼酸钠或过氧化苯甲酸，反应温度为20 80°C。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤6)中，反应的溶剂为甲醇、こ醇、こ酸こ酷、水、ニ氯甲烷中的至少ー种；还原剂为氢气、钯/碳、甲酸铵、甲酰胺、鉄粉、锌粉或保险粉；反应温度为20 80°C。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤7)中，反应的环化剂为甲酸、甲酰胺中的至少ー种，反应温度为70 120°C。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤8)中，反应的溶剂为甲苯、ニ甲基亚砜、ニ氯甲烷中的至少ー种；氯代试剂为氯化亚砜或三氯氧磷，反应温度为50 100。。。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在干，步骤9)中，反应的溶剂为ZJ青，N，N-ニ甲基甲酰胺(DMF)，甲酰胺，ニ甲基亚砜中的至少ー种；无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾；催化剂为碘化钠或碘化钾；反应温度为50 100。。。
全文摘要
本发明公开了一种吉非替尼的制备方法，具体合成路线如式(I)所示。该方法以藜芦醛为初始原料，避免了常规合成吉非替尼所采用的昂贵的原料，显著降低合成成本；将硝基先还原再水解腈基改为氧化腈基，然后再还原硝基，从而避免了腈基水解过程中水解过头产生羧酸的风险；先引入3为侧链卤代烷氧基，减少反应过程中酸化后中和的操作，且降低合成成本。
文档编号C07D239/94GK102757392SQ20121018149
公开日2012年10月31日 申请日期2012年6月5日 优先权日2012年6月5日
发明者叶连宝, 王晓明, 秦凌浩, 胡巧红 申请人:广东药学院