一种抗精神病药物鲁拉西酮的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种（3aR,4S,7R,7aS）-2-{(1R,2R)-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮(式I化合物)及其中间体的制备方法。式（I）化合物的盐酸盐（盐酸鲁拉西酮）可用作治疗精神病药物。
【专利说明】一种抗精神病药物鲁拉西酮的制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明涉及一种(3aR, 4S, 7R, 7aS)_2_{(IR, 2R) _2_[4-(1, 2_ 苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)及其中间体的制备方法。
【背景技术】
[0002]盐酸鲁拉西酮(Lurasidone hydrochloride,商品名为Latuda)是由日本住友制药公司开发的具有双重作用的新型抗精神病药物，它对5-羟色胺2A (5-HT2A)和多巴胺D2受体均具有高度亲和力。对精神病患者的阳性和隐性症状均具有明显疗效。JP2006169155中报道了式(I)的合成路线，以(IR，2R)-1，2-环己烷二甲醇二甲磺酸酯式
(III)化合物为起始原料，在甲苯中加热回流得到甲磺酸季铵盐式(V)，得到的季铵盐与(3aR, 4S, 7R, 7aS) -4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3-2H-二酮式(VI)反应，以碳酸钾作碱在甲苯中回流，得到目标产物(3aR，4S，7R，7aS) -2- {(IR，2R) -2- [4- (I，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)。但此方法所用溶剂毒性较大，对环境不友好，同时在合成目标产物用碳酸钾做碱在甲苯中回流时容易产生部分副产物，副产物的存在使得目标产物的纯化不容易操作，进行相应的精制后对产率会有很大的影响，在US 2011263848A1，US2011263847A1对存在的问题进行了相`应的优化，但仍有副产物存在，并且实验操作较繁琐，不易进行工业化生产。
[0003]
【权利要求】
1.一种制备(3&尺，45，71?，7&5)-2-{(11?，210-2-[4-(1，2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-甲基]环己基甲基}六氢-1H-4，7-甲基异吲哚-1，3- 二酮(式I化合物)的方法
2.根据权利1所描述的方法，其特征在于在合成式(III)所用溶剂为二氯甲烷，所用碱为三乙胺或者N，N- 二异丙基乙胺。
3.根据权利2所描述的方法，三乙胺或者N，N-二异丙基乙胺的用量为2.2飞当量相对于化合物式(I)，优选2.5~4。
4.根据权利2所描述的方法，甲磺酰氯的用量为1.9^3当量相对于化合物式(I)，优选1.9~2.5。
5.根据权利1所描述的方法，其特征在于在合成式(III)反应温度-20°C~20°C，优选-10。。~5°C，反应时间5~24h，优选12~16h。
6.根据权利1所描述的方法，其特征在于在合成式(V)所用溶剂为乙腈，二甲苯，N, N- 二甲基甲酰胺，N, N- 二甲基乙酰胺或者是以上溶剂的混合溶剂。
7.根据权利1所描述的方法，其特征在于在合成式(V)所用碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸镁，反应温度60°C~150°C，优选80°C~120°C，反应时间24h~120h，优选60h~96h。
8.根据权利I所描述的方法，其特征在于在合成式(I)所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二氧六环，叔丁醇，正丁醇，异丙醇或者是以上溶剂的混合溶剂。
9.根据权利I所描述的方法，其特征在于在合成式(I)所用碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸镁，氢氧化钙，反应温度 60°C-150°C，优选100°C-140°C。
【文档编号】C07D413/12GK103450172SQ201210175406
【公开日】2013年12月18日 申请日期:2012年5月30日 优先权日:2012年5月30日
【发明者】陆荣政, 李宏, 曾祥萍 申请人:广州药源生物医药科技有限公司