专利名称：作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物的利记博彩app
作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物本申请是申请日为2004年5月25日，申请号为200480014512.8(国际申请号为PCT/EP2004/005621)，发明名称为“作为抗增殖剂的大环喹唑啉衍生物”的专利申请的分案申请。本发明涉及喹唑啉衍生的大环分子，已经发现其具有抗增殖的活性，如抗癌活性，并因此被用于治疗人类或动物体的方法中，例如用于制造用于过度增殖疾病的医药品，如动脉硬化、再狭窄及癌症。本发明还涉及制造该喹唑啉衍生物的方法、包含它们的药用组合物、及其在用于生产抗增殖效应的药品的制造用途。、
特别地，本发明的化合物被发现抑制酪胺酸激酶酶，也称为酪胺酸激酶。酪胺酸激酶为一类酶，其催化腺苷酸三磷酸的终端磷酸向存在于目标蛋白质中的酪胺酸残基的酚羟基转移。已知涉及细胞转移转换成恶性肿瘤细胞的几个致癌基团，编码酪胺酸激酶，包括某些生长因子受体，如EGF、FGF、IGF-1R、IR、PDGF和VEGF。该族的受体酪胺酸激酶及特别的受体酪胺酸激酶的EGF族，通常存在于一般人类癌症中，如乳癌、非小细胞肺癌，包括腺癌及肺部的鳞状细胞癌、膀胱癌、食道癌、肠胃癌，如结肠、直肠或胃癌、前列腺癌、白血病及卵巢、支气管或胰脏癌，这些均为细胞增殖疾病的实例。因此，已认识到选择性抑制酪胺酸激酶对治疗与细胞增殖相关的疾病是有价值的。此观点的支持是由Herceptin (Trastuzumab)及Gleevec (甲磺酸麦替尼布(imatinib)酯)开发所提供，其为基于靶的癌症药物的第一个实例。Herceptin (Trastuzumab)为祀向针对Her2/neu的受体酪胺酸激酶,被发现在30%有侵入性乳癌的病患中被放大到100倍。在临床试验中，Herceptin (Trastuzumab)被证明具有抗乳癌的抗肿瘤活性(L. K. Shawer 等人综述，“Smart Drugs Tyrosine kinase inhibitors incancer therpy”, 2002, Cancer Cell Vol. 1,117)),并因此提供以受体酪胺酸激酶为标革巴治疗的原理证明。第二个实例Gleevec (甲磺酸麦替尼布酯)目标对抗abelson酪胺酸激酶(BcR-Abl)，一个组成型活性的细胞质酪胺酸激酶，实际上存在于所有慢性骨髓性白血病(CML)的患者中，以及15%到30%的有急性淋巴细胞白血病的成人患者中。在临床试验中，Gleevec (甲磺酸麦替尼布酯)显示出惊人的有效性、最小的副作用，其导致在提交3个月内被核准。此剂通过临床试验及法规审查的速度已变成快速药物开发的一个案例(Drucker B. J. &Lydon N,“Lessons learned from the development of an Ab ltryrosinekinase inhibitor for chronic myelogenous leukaemia)，，, 2000年 J. Clin. Invest. 105,3)。进一步的支持是由EGF受体酪胺酸激酶抑制剂特定地减缓无胸腺(athymic)裸鼠中移植癌生长的证明所给予，该癌症如人类的乳腺癌或人类鳞状细胞癌(由T.R. BurkeJr. ,Drugs of the Future, 1992,17,119综述)。结果是,相当大的兴趣在于开发治疗不同的以EGFR受体为靶位的癌症药物。例如，几个与EGFR的细胞部区域结合的抗体在进行临床试验，包括 Erbitus (也称为 C225, Cetuximab),由 Imclone Systems 开发，并且在 III期临床试验用于治疗几种癌症。也有几个有希望的口服活性药物为有效的和相对特定的EGFR酪胺酸激酶抑制剂，目前正在良好地进行临床试验。AstraZeneca的化合物ZD1893，其现在被称为IRESSA 并且被核准用于治疗行进的非小细胞肺癌，及OSI/Genetech/Roche化合物理学0SI-774,其现在被称为Tarceva (erlotinib),已在临床试验中对几种癌症显示显著的功效(Morin M.J. “从致癌基因到药物发展做为抗肿瘤及抗血管生成(angiogenic)试剂的小分子酪胺酸激酶抑制剂(From oncogene to drug development ofsmall molecule tyrosine kinase inhibitors as anti-tumour and anti-angiogenicagents)，，，2000 Oncogene 19,6574)。除了上述之外，EGF受体酪胺酸激酶已显示涉及非恶性增殖疾病，如牛皮癣(Elder等人，Science，1989，243 ;811)。因此预期EGF类受体酪胺酸激酶的抑制剂会用于治疗过度细胞增殖的非恶性疾病，如牛皮癣、良性前列腺肥大、动脉硬化及再狭窄。如在国际专利申请书W096/33980及J. Med. Chem. 2002，45，3865中所公开，某些4苯氨基取代的喹唑啉衍生物，可用作酪胺酸激酶，特别是EGF类受体酪胺酸激酶的抑制剂。意想不到的是，发现本发明的结构上不同的式(I)的喹唑啉衍生物，显示具有酪胺酸激酶 的抑制活性。因此，本发明的一个目的为提供另外的酪胺酸激酶抑制剂，用于制造用于治疗细胞增殖相关的疾病的药物。本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物、药学上可接受的加成盐及其立体异构形
式
权利要求
1.一种具有下式的化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐和立体化学异构形式
2.权利要求I的化合物，其中 Z代表NH ； Y代表_C3_9烷基_、_C3_9烯基、-C1^5烷基-氧基-CV5烷基、-C1^5烷基-NR13-Ch烷基烧基-NR14-CO-Cn 烧基 '-Cu 烧基-CO-NR15-Cn 烧基 'Cu 烧基-CO-NH-'-Ck烧基-NH-CO-、-CO-NH-C1-U 烧基-、-NH-CO-C1-U 烧基-、-CO-Cn 烧基 '-Cu 烧基-CO'-Ck烧基-CO-Cn 烧基 _、~C\-2 烧基 _NH_CO_CH2R16_NH_ ； X1 代表连接键、O、-O-CV2 烷基-、CO、-CO-Ch 烷基-、NR11A-NR1 Lc^2 烷基-、-CH2-、_0_N=CH-或Cp2烧基-; X2 代表 NR12 或-NR12-C^2 烷基-; R1代表氢、氰基、卤素、羟基、甲酰基、C^6烷氧基-Xh烷基-、卤素取代的C^6烷氧基-、 被一个或可能二或多个选自羟基或卤素的取代基取代的Cy烷基；· R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基、Het16-羰基、CV4烷氧基羰基-Xh烷基羰基_、氨基羰基-、单-或二((V4烷基)氨基羰基-、Het1、甲酰基、CV4烷基-、C2_6炔基-、C3_6环烧基-、C3_6环烧氧基-、C^6烧氧基-、Ar5、Ar1-氧基_、二轻基砸烧、 被齒素取代的CV6烧氧基-、 被一个或可能二或多个选自卤素、羟基或NR5R6的取代基取代的Cy烷基， C1^4烷基羰基-，其中所述(V4烷基任选被一个或可能二或多个选 自羟基或(V4烷基-氧基-的取代基取代； R3代表氢、Cu烷基或被一或多个选自卤素、CV4烷氧基_、氨基_、单-或二(Cu烷基)氨基-、(V4烷基-磺酰基-或苯基的取代基取代的(V4烷基； R4代表氢、羟基、Ar3-氧基、Ar4-C1I烷氧基-、&-4烷氧基_、任选被Het12取代的C2_4烯氧基或R4代表被一个或可能二或多个选自Cy烷氧基_、羟基、卤素、Het2、-NR7R8,-羰基-NR9Rw或Het3-羰基-的取代基取代的CV4烷氧基； R5及R6各自独立选自氢或Cy烷基； R7及R8各自独立选自氢、Cm烷基、Het8、氨基磺酰基-、单-或二((V4烷基)-氨基磺酰基、羟基-C^4烷基烷基-氧基-CV4烷基-、羟基羰基-C^4烷基-、c3_6环烷基、Het9-羰基-Cp4烷基_、Het10-羰基_、多羟基-Cp4烷基-、Het11-C1^4烷基-或Ar2-C^4烷基-; R9及Rki各自独立选自氢、C^4烷基、C3_6环烷基、Het4、羟基-CV4烷基-、(V4烷氧基CV4烧基_或多轻基_Ci_4烧基-; Rn代表氢、C1^4烷基、Het5、Het6-C^4烷基_、任选被Het7-C^4烷基氨基羰基-取代的C2_4烯基羰基_、C2_4烯基磺酰基_、C1^4烷氧基CV4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢!、轻基、氣基或Cu烧氧基-的取代基取代的苯基； R12代表氢、Cp4烷基、Cp4烷基-氧基-羰基'Het17^Het18-CV4烷基_、任选被Het19-C^4烷基氨基羰基-取代的C2_4烯基羰基_、C2_4烯基磺酰基_、C1^4烷氧基Cy烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氨基或Cy烷氧基-的取代基取代的苯基； R13代表氢、C^4烷基、Het13、Het14-C1^4烷基-或任选被一个或可能二或多个选自氢、羟基、氣基或Cu烧氧基-的取代基取代的苯基； R14和R15各自独立选自氢、Ch烷基、Het15-C1^4烷基-或C1^4烷氧基C1^4烷基-；R16代表氧或任选被苯基、喷噪基、甲硫基、轻基、硫醇、轻基苯基、氣基擬基、轻基擬基、胺、咪唑基或胍基取代的Cy烷基； Het1代表杂环，所述杂环选自哌啶基、吗啉基、哌嗪基、呋喃基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、囉.二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het1任选被氨基、C1^4烷基、羟基-Cy烷基_、苯基、苯基-Ch烷基_、C1^4烷基-氧基-Ch烷基-单-或二(Cu烧基)氨基_或氨基_擬基_取代； Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1^4烷基、羟基-Cp4烧基-、C^4烧基_氧基烧基-、轻基-(V4烧基_氧基-。卜4烧基-、单-或二((V4烷基)氨基-、单-或二(Cu烷基)氨基-Cp4烷基-、氨基Ch烷基-、单-或二((V4烷基)氨基-磺酰基-、氨基磺酰基-的取代基取代； Het3、Het4及Het8各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、呋喃基、 吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、异噁唑基、噁二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3、Het4或Het8任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基、C1^4烷基-、c3-6环烧基-(V4烧基-、氨基磺酰基-、单-或二((V4烧基)氨基磺酰基_或氨基-(V4烧基-的取代基取代； Het5代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自C^4烷基、c3_6环烷基、羟基-CV4烷基-、C1^4烷氧基CV4烷基或多羟基-Cm烷基-的取代基取代； Het6及Het7各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自Cu烷基_、C3_6环烷基、羟基-C^4烷基_、C1^4烷氧基Cy烷基或多羟基-Cy烷基-的取代基取代； Het9及Hetui各自独立代表杂环，所述杂环选自呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、二氧杂环戊烷基、噻唑基、_唑基、咪唑基、异囉煙基、嘯二唑基、吡啶基或吡咯烷基，其中所述的Het9或Hetw为任选取代的C^4烷基、C3_6环烷基-(^4烷基-或氨基-(^4烷基-; Het11代表杂环，所述杂环选自吲哚基或 Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、硫代吗啉基或二硫杂环己烷基，其中所述Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、卤素、氨基、C1^4烷基_、羟基-Cp4烧基-、C^4烧基_氧基烧基-、轻基-(V4烧基_氧基-。卜4烧基-、单-或二((V4烷基)氨基-、单-或二(Cp4烷基)氨基-Cp4烷基-的取代基取代； Het13代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自CV4烷基-、C3_6环烷基、羟基-C^4烷基-Xy烷氧基CV4烷基或多羟基-CV4烷基-的取代基取代； Het14代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自Cu烷基-、C3_6环烷基、羟基-C^4烷基-、CV4烷氧基CV4烷基或多羟基-CV4烧基_的取代基取代； Het15代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自Cu烷基-、c3_6环烷基、羟基-C^4烷基-、CV4烷氧基CV4烷基或多羟基-CV4烧基_的取代基取代； Het16代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基、1，3，2- 二氧杂硼杂环戊烷基或哌啶基，其中所述杂环任选被一或多个选自CV4烷基的取代基取代；并且 Het17代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自CV4烷基、C3_6环烷基、羟基-CV4烷基-、CV4烷氧基Cy烷基-或多羟基-Cu烷基-的取代基取代； Het18及Het19各自独立代表杂环，所述杂环选自吗啉基、吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基，任选被一个或可能二或多个选自Cy烷基、C3_6环烷基-、羟基-Cy烷基-、C1^4烷氧基Cy烷基或多羟基-Cy烷基-的取代基取代； Ar1、Ar2、Ar3、Ar4及Ar5各自独立代表苯基，任选被氰基、C1^4烷基磺酰基-、C1^4烷基磺 酰基氨基_、氨基磺酰基氨基_、轻基_Ci_4烧基、氨基磺酰基-、轻基-、C^4烧氧基_或CV4 烧基取代。
3.权利要求I或2的化合物，其中， Z代表NH ； Y代表_C3_9烷基_、-C2_9烯基-、-C1^5烷基-氧基-CV5烷基_、-C1^5烷基-NR13-CV5烧基-、C1^ 烧基-NR^-CO-Ch 烧基-、-Cu 烧基-NH-CO-、-NH-CO-C^6 烧基-、-CO-C^7 烧基 _、-。卜7 烧基-CO-、-Cu 烧基-CO-C1-U 烧基-、-C1^ 烧基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C^2 烧基 _C0_NH_CR18R19_C0_、_(^_2 烧基 _C0_NR2CI_(^_3 烧基 _C0_、_(^_2 烧基 _NR21_CH2_CO_NH_C卜3 烧基 '-NRW-CO-Cu 烧基 _順_、_(^_3 烧基-NH-CO-Hel^'-Cu 烧基 _C0_Het21_C0_ 或-Het22-CHg-CO-NH-C^3 烧基 _ ;X1 代表 O、-O-C卜2 烧基 _、-O-N = CH-> NR11 或-NR11-C^2 烧基 _ ； X2 代表 NR12 或-NR12-C^2 烷基-; R1代表氢、氰基、卤素或羟基； R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基-、(V4烷氧基羰基-、Het16-羰基、Cy烷基_、C2_6炔基 _、Ar5 或 Het1 ； R3代表氢； R4代表氢、羟基、C1^4烷氧基-;或R4代表被一个或可能二或多个选自Q_4烷氧基-或Het2-的取代基取代的C^4烷氧基； R12代表氢、C1^4烷基-或Q_4烷基-氧基-羰基-; R13代表氢或Het14-CV4烷基-； R14及R15代表氢； R16代表氢或被羟基取代的Cy烷基； R17代表氢或Cy烷基，特别是氢或甲基； R18代表氢或任选被羟基或苯基取代的CV4烷基，； R19代表氢或Cy烷基； R20代表氢或Cy烷基； R21代表氢、CV4烷基、Het23-C1^4烷基羰基或R21代表单-或二(Q_4烷基)氨基-C^4烷基-羰基_，任选被羟基、嘧啶基、二甲基胺或Cy烷氧基取代；R22代表氢或任选被羟基或Cy烷氧基取代的Cy烷基； Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1^4烷基、羟基-Ch烷基-、苯基、苯基-CV4烷基-、CV4烧基_氧基_Ci_4烧基-单-或二(Cu烧基)氨基_或氨基_擬基_取代； Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或Cy烷基-的取代基取代； Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基-或CV4烷基-的取代基取代； Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任 选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或Cy烷基-的取代基取代； Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基； Het20代表吡咯烷基、2-吡咯烷酮基、哌啶基或羟基-吡咯烷基，优选为吡咯烷基或羟基-吡咯烷基； Het21代表吡咯烷基或羟基-吡咯烷基； Het22代表吡咯烷基、哌嗪基或哌啶基。
4.权利要求I或2的化合物，其中 Z代表NH ； Y代表_C3_9烷基-、-C2_9烯基-、-CV5烷基-氧基-Cu烷基-、-C1^5烷基-NR13-Ch烷基 _、-C^6 烧基-NH-CO-、-CO-Cn 烧基 _、-。卜7 烧基-CO-或-(V6 烧基-CO-C1^ 烧基；X1 代表 O、-O-C卜2 烧基 _、-O-N = CH-> NR11 或-NR11-C^2 烧基 _ ； X2 代表 NR12 或-NR12-C^2 烷基-; R1代表氢、氰基、卤素或羟基，优选为卤素； R2代表氢、氰基、卤素、羟基、羟基羰基_、C1^4烷氧基羰基_、Het16-羰基_、C2_6炔基_、Ar5 或 Het1 ； R3代表氢； R4代表羟基、C1^4烷氧基或R4代表CV4烷氧基，被一个或可能二或多个选自Cy烷氧基-或Het2的取代基取代； R12代表氢、C1^4烷基或CV4烷基-氧基-羰基-;R13 代表 Het14-CV4 烷基； Het1代表噻唑基，任选被氨基、C1^4烷基、羟基-Ch烷基-、苯基、苯基-CV4烷基-、CV4烧基_氧基_Ci_4烧基-单-或二(Cu烧基)氨基_或氨基_擬基_取代； Het2代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het2任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或Cy烷基-的取代基取代； Het3代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het3任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基-或CV4烷基-的取代基取代； Het12代表杂环，所述杂环选自吗啉基、哌嗪基、哌啶基或吡咯烷基，其中所述的Het12任选被一个或可能二或多个选自羟基、氨基或C1^4烷基-的取代基取代； Het16代表杂环，所述杂环选自哌啶基或吡咯烷基。
5.权利要求I的化合物，其中，Z代表NH ； Y代表_C3_9烷基-、-C2_9烯基-、任选被氨基、单-或二(Cm烷基)氨基或Cy烷氧基羰基氨基-取代的_C3_7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(Cm烷基)氨基或Cu烷氧基羰基氨基-取代的C3_7烯基-CO-NH、C1^5烷基-NR13-Ch烷基_、C1^5烷基-NH14-CO-CV5烧基、-Cu 烧基-CO-NH-、-C^5 烧基-CO-NRM-Cu 烧基、-(V3 烧基-NH-CO-Het2CI-、-C^2烧基 _CO_Het21_CO_、_C卜2 烧基-NH-CO-CR16R17_NH_、C1^2 烧基 _C0_NH_CR18R19_C0_、C卜2 烧基-CO-NRW-Ch 烧基 _C0_ 或-NR22-CO-C1^ 烧基 _NH_ ； X1代表连接键、O或-O-CV2烷基-; X2 代表 NR12 或-NR12-C^2 烷基-; R1代表氢或卤素； R2代表氢或卤素； R3代表氢； R4代表氢或CV4烷氧基； R12代表氢或Cy烷基； R13代表氢或Cy烷基； R14代表氢； R15代表氢； R16及R17各自独立代表氢或CV4烷基； R18及R19各自独立代表氢或任选被苯基或羟基取代的CV4烷基； R20及R21各自独立代表氢或任选被CV4烷氧基取代的Cy烷基； Het20^Het21及Het22各自独立代表杂环，所述杂环选自吡咯烷基、2_吡咯烷酮基或哌啶基，任选被羟基取代。
6.权利要求I的化合物，其中所述的化合物选自 .1)4,6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6,1,12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴_8，9，10，11.12.13.14.19-八氧-20-甲氧基_13_ 甲基-， .2)4，6_联亚甲基嘧啶并[4,5-b][6,1,12]苯并氧杂二氮杂环十五因，17-溴-8，9，10，11.12.13.14.19-八氢-20-甲氧基 .3)4，6-联亚甲基-8H-嘧啶并[4，5-b] [6，I，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因，18_ 氣-9,10,11,12,13,14,15, 20-八氧-21-甲氧基-14-甲基-， .4)4，6_联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因，19-氯-8，9，10，11，12，13，14，15，16，21-十氢-22-甲氧基-15-甲基 _， .5)4，6_联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6,1,9,12]苯并氧杂三氮杂环十五因，17-氯-8，9，10，11,12,13,14,19-八氧-20-甲氧基 _13_ 甲基 .6)4，6-联亚甲基-12H-嘧啶并[4，5-b] [6，1，10，13]苯并氧杂三氮杂环十六因-12-丽，18-氣-8,9,10,11,13,14,15, 20-八氢-21-甲氧基-13,14- _■甲基 .7)4,6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13 (8H)-酮，19-氣 _15_ 乙基 _9，10,11,12,14,15,16,21-八氧-22-甲氧基或 .8)4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b] [6，1，11，14]苯并氧杂三氮杂环十七因-13 (8H)-酮，19~ 氣 _9，10，11，12，14，15，16，21-八氧-22-甲氧基-14，15- _■甲基 _。
7.权利要求6的化合物，其中所述化合物为4，6-联亚甲基嘧啶并[4，5-b][6,1,12]苯并氧杂~■氣杂环十五因，17_漠_8，9,10,11,12,13,14,19_八氧-20-甲氧基-13-甲基-。
8.权利要求1-5中任一项的化合物，其中X2取代基在式(I)结构上的2'位，R1取代基在4'位，R2取代基在5'位，R3取代基在3位并且R4取代基在7位。
9.用作激酶抑制剂的权利要求I的化合物。
10.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物，所述化合物用作药物。
11.权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物在制备治疗细胞增殖疾病如动脉粥样硬化、再狭窄及癌症的药物上的用途。
12.一种药用组合物，所述药用组合物包含药学上可接受的载体以及有效激酶抑制量的权利要求1-7中任一项所述的作为活性成分的化合物。
13.一种制备权利要求1-7中任一项所要求保护的化合物的方法，包括a)使式(II)的6-乙酰氧基-喹唑啉与适当取代的式(III)苯胺偶联以获得式(IV)的中间体，并将式(IV)的中间体脱保护随后在适宜条件下环合；
全文摘要
本发明涉及式(I)化合物及其N-氧化物形式、药学上可接受的加成盐及其立体异构形式，其中，Z代表O、CH2、NH或S；尤其是，Z代表NH；Y代表-C3-9烷基-、-C3-9烯基-、-C3-9炔基-、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-取代的C3-7烷基-CO-NH、任选被氨基、单-或二(C1-4烷基)氨基或C1-4烷氧基羰基氨基-任选取代的C3-7烯基-CO-NH、C1-5烷基-氧基-C1-5烷基-、-C1-5烷基NR13、-C1-5烷基-、C1-5烷基-NR14-CO-C1-5烷基-、-C1-5烷基-CONR15-C1-5烷基、-C1-6烷基-CO-NH-、-C1-6烷基-NH-CO-、C1-3烷基-NH-CS-Het20-、-C1-3烷基-NH-CO-Het20、-C1-2烷基-CO-Het21-CO-、-Het22-CH2-CO-NH-C1-3烷基-、-CO-NH-C1-6烷基-、-NH-CO-C1-6烷基-、-CO-C1-7烷基-、-C1-7烷基-CO-、-C1-6烷基-CO-C1-6烷基-、-C1-2烷基-NH-CO-CR16R17-NH-、-C1-2烷基-CO-NH-CR18R19-CO-、-C1-2烷基-CO-NR20-C1-3烷基-CO-、-C1-2烷基-NR21-CH2-CO-NH-C1-3烷基-或-NR22-CO-C1-3烷基-NH-；X1代表连接键、O或-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR11、-NR11-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-；X2代表连接键、O、-O-C1-2烷基-、CO、-CO-C1-2烷基-、NR12、-NR12-C1-2烷基-、-CH2-、-O-N＝CH-或C1-2烷基-。在受体酪氨酸激酶EGFR的酶试验中，证实本发明化合物有体外生长抑制作用抗肿瘤活性。
文档编号C07D239/93GK102718775SQ20121014422
公开日2012年10月10日 申请日期2004年5月25日 优先权日2003年5月27日
发明者C·舒尔茨-法德姆雷希特, E·J·E·弗雷纳, F·J·R·罗姆布茨, G·S·M·迪尔斯, M·威廉斯, P·J·J·A·布伊恩斯特斯, P·滕霍尔特, T·P·S·佩雷拉, W·C·J·埃穆布雷希茨 申请人:詹森药业有限公司