专利名称：1,3-二氢-1-氧-2h-异吲哚类化合物、其制备方法和用途的利记博彩app
技术领域：
本发明属药物化学领域，涉及一类1，3- 二氢-I-氧-2//-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐、其制备方法、药物组合物和在制备预防或/和治疗各种因整合素α ν β 3 介导所引起的症状或疾病药物中的用途，包括但不限于肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、 血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化等。
背景技术：
血管新生(angiogenesis)是指从已存在的血管床中产生新生血管系统的过程，在正常生理情况下，血管生成被严格控制于某些短暂的、特定的生理过程，如生殖、发育过程和伤口愈合过程等，而存续的血管生成是某些病变，如肿瘤组织的恶性生长、视网膜病变、 黄斑变性、关节炎、骨质疏松等的特性。研究表明，肿瘤诱导的血管新生与肿瘤细胞的增殖、 侵润和转移密切相关，新生血管不仅为肿瘤细胞的恶性生长提供充足的营养物质，而且还为肿瘤细胞的远位转移提供了通路，因此，抑制肿瘤诱导的血管新生，减少或阻断肿瘤组织的血液供应而将肿瘤细胞“饿死”，是防治肿瘤转移的有效途径。该饥饿疗法与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比，由于抗血管新生药物是通过减少或阻断肿瘤组织的血液供应而使肿瘤细胞增殖周期延长，促进肿瘤细胞坏死而起作用，而不是直接杀死肿瘤细胞，因此，这类药物对正常细胞无明显毒副作用，表现出较好的肿瘤靶向性；并且该疗法可克服传统化疗药物治疗过程中的抗药性问题，而抗药性是目前化疗治疗手段失败的重要原因之一。最近研究表明，肿瘤诱导的血管新生和肿瘤的转移与整合素(Integrins)的作用密切相关。整合素属细胞表面粘附分子家族，由α和β两个亚基通过非共价键连接而成的异源二聚体跨膜糖蛋白。迄今为止共发现了 20多种整合素亚型，不同的亚型具有不同的细胞特性与粘附特性，它们通过介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质(extracellular matrix, ECM)的粘附以及参与细胞的信号转导，而对细胞的粘附、增殖、转移、凋亡等起重要调控作用，其中整合素ανβ3在肿瘤生长、局部浸润、转移，特别是肿瘤诱导的血管生成等过程中起重要作用。整合素ανβ3是由a JP β3两个亚基组成，分为胞外区、跨膜区和胞内区三部分， 其中αν亚基有1018个氨基酸残基，分子量125kD，β 3亚基有762个氨基酸残基，分子量 105kD ;对整合素α νβ 3胞外区及其与配体复合物的晶体结构研究表明，其胞外区由12个结构域组成，其中α与β亚基的N末端部分组装成一个卵形的“头”，从“头”延伸出两条几乎平行的“尾巴”;配体的结合发生在α和β亚基的接触区，配体结合区主要包括α亚基的β -propeller结构域和β亚基的β Α结构域，并且需二价阳离子的参与，阳离子在配体结合中不仅与配体的酸性基团作用介导配体与α νβ 3的结合，还能稳定α νβ 3的配体结合表面。整合素ct νβ 3的内源性配基为细胞外基质成分(如纤连蛋白(fibronectin)、层连蛋白(laminin)、透明质粘连蛋白(vitronectin)和血小板反应素(thromobospondin)等) 中含精氨酰-甘氨酰-天冬氨酰(Arg-Gly-Asp，RGD, I)三肽的序列，并对细胞外基质成分的识别具有选择性，当α νβ 3与基质成分中的RGD结合后，通过丝裂原激活的蛋白激酶途径使血管内皮细胞增殖、分化和迁移，促进管腔形成而成为新生血管。实验证明，使用外源性含RGD的序列肽或类似物，可抑制肿瘤细胞的粘附与迁移、诱导肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管新生，最终导致肿瘤生长受到抑制，甚至肿瘤消退。由于整合素ανβ3在正常的血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统上很少表达，只是在受到血管生长因子(angiogenic growth factors)刺激下激活的血管内皮细胞、激活的破骨细胞和侵袭性的肿瘤细胞上高表达；并且新生血管内皮细胞属于遗传稳定的非恶性细胞,其表面的ανβ3受体没发生突变，在与抑制剂作用过程中不会产生耐药性问题；另外，ανβ3受体位于细胞表面，直接与血液接触，药物易于到达靶点；因此，整合素ανβ3是设计高效、高选择性的抗血管新生和抗肿瘤转移药物较理想的靶标。寻找整合素α ν β 3抑制剂，对于发现抗血管新生和抗肿瘤转移药物具有重要意义，还能用于治疗因新生血管过度增生所导致的肿瘤生长、实体瘤生长、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化等常见病症。
权利要求
1.一类具有如下通式(I)的1，3-二氢-I-氧-2//-异吲哚类化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的1，3-二氢-I-氧-W-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征在于分子中存在手性碳时，化合物为消旋体或光学活性体。
3.如权利要求1-2任一项所述的1，3-二氢-I-氧-2/7-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐为1，3- 二氢-I-氧-2H-异吲哚类化合物(I)与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、草酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、柠檬酸、甲基磺酸、乙基磺酸、樟脑磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸的盐。
4.如权利要求1-3任一项所述的1，3-二氢-I-氧-W-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，其特征在于所述化合物选自如下化合物或其药学上可接受的盐3- (6- (3-胍基苯甲酰胺基)-I-氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- (6- (4-胍基苯甲酰胺基)-I-氧异吲哚-2-基)-3-苯基丙酸，3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[6-[4-[ (4，5- 二氢-\Η_咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3- [6- (3-胍基苯甲酰胺基)-1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5_ 二氯苯基)-3-[6-(4_胍基苯甲酰胺基)-1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5- 二氯苯基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚_2_基]丙酸，3- [6- (2-胍基乙酰胺基)-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- [6- (3-胍基丙酰胺基)_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-[1_氧-6-[3-[(1，4，5,6-四氢嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基] 异吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-[I-氧_6-[4-[ (1，4，5，6-四氢嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]-3-苯基丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3-[1_氧_6-[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5- 二氯苯基)-3_[I-氧-6-[4-[(1，4，5,6-四氢嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚_2_基]2丙酸，3- (3，5- 二氯苯基)-3-[I-氧-6-[3-[ (5-氟_1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(3,5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，5-二氯苯基氧-6-[3-[(5-羟基_1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚_2_基]丙酸，3- (4-甲氧基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-甲氧基苯基)-3-[1-氧-6-[3-[(5-氟-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-溴苯基氧_6-[3-[(1，4，5,6-四氢嘧啶_2_基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚_2_基] 丙酸，3-(4-溴苯基)-3-[I-氧-6-[3-[(5-三氟甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5_ 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3-硝基苯基)-3_[I-氧-6-[3-[(1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚_2_基]丙酸，3-(4-甲氧基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (4-甲氧基-3-硝基苯基)-3- [I-氧-6- [3- [ (1，4，5，6-四氢嘧啶-2-基)氨基]苯甲酰胺基]异吲哚-2-基]丙酸，3-(4-二甲胺基-3-硝基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基] 丙酸，3- (4- 二甲胺基-3-硝基苯基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (4-氯-3-硝基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (3，4- 二氯苯基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二氯苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基] 苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4_ 二甲氧基苯基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-5-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并[d] [1,3] 二噁-4-基)-3-[6-[4-[(4，5-二氢-LY-咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (2-呋喃基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(2-噻吩基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-1"-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (3-噻吩基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3-[6-[3-[(4，5-二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-3-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(吡啶-4-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氢-\ -咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氢-LY-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-IH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(7-氯-苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氢-\H_咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氢苯并呋喃-4-基)-3-[6-[3-[(4，5- 二氢-W-咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]_1_氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(2，3- 二氢苯并呋喃-4-基)-3-[6-[4-[(4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3-(2, 3- 二氢苯并呋喃-5-基)-3- [6- [3- [ (4，5- 二氢-XH-咪唑_2_基)氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸，3- (2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-3- [6- [4- [ (4，5- 二氢-\ _咪唑-2-基) 氨基]苯甲酰胺基]-I-氧异吲哚-2-基]丙酸。
5.如权利要求1-4任一项所述的1，3-二氢-I-氧-2Η-异Π引哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所述化合物的制备方法包括如下步骤=(A)以2-甲酰基-5-硝基苯甲酸(4)和β-丙氨酸甲酯类衍生物(5)为起始原料，在合适溶剂中经还原、环合得3-(6-硝基-I-氧异吲哚-2-基)丙酸甲酯(6); (B)所得中间体(6) 经化学还原或催化氢化还原将硝基还原为氨基，得3-(6-氨基-I-氧异吲哚-2-基)丙酸甲酯(7) ;(C)中间体(7)与含胍基的羧酸类化合物(8)在缩合剂存在条件下缩合，得 1，3-二氢-I-氧-2/7-异吲哚甲酯类化合物(9) ；(D) (9)经碱水解、酸中和，得1，3-二氢-I-氧-2H-异吲哚类化合物(I)。
6.如权利要求5所述的1，3-二氢-I-氧-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤(A)中，反应所用溶剂为(V8脂肪醇、二甲基甲酰胺、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、Cu脂肪酸、CV6脂肪酸与CV6 脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、邻二氯苯或乙腈； 所用还原剂为KBH4、NaBH4、LiBH4、NaBH3CN ;2_甲酰基-5-硝基苯甲酸(4)、β -丙氨酸甲酯类衍生物(5)和还原剂的摩尔投料比为I. O :1. 0 5· O :0. 5 5. O ;反应温度为-20°C 120。。; 反应时间为30分钟 Tl小时；在步骤(B)中，用化学还原法时，反应所用溶剂为=C^C6脂肪醇、四氢呋喃、乙醚、CV6 脂肪酸、CV6脂肪酸与Cu脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、1，4- 二氧六环、乙二醇二甲醚、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、浓度为1%_36%的盐酸水溶液、浓度为1%_30%的氯化铵水溶液、或上述溶剂的混合物；所用还原剂为锌粉、铁粉或二氯化锡；化合物(6)与还原剂的摩尔投料比为I. O :1. (Γ10. O ;反应温度为0°C "150°C ;还原反应时间为O. 5^72小时；用催化氢化还原时，反应所用溶剂为=CV8脂肪醇、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、CV6脂肪酸、Ch6脂肪酸与CV6脂肪醇所形成酯、苯、甲苯、二甲苯或乙腈；所用催化剂为l°/T30%Pd-C、19T30% Pd (OH) 2-C、Raney-Ni ;化合物(6)与催化剂的质量比为 I. O :0. 01 I. O ;反应压力为常压 10. O MPa ;反应温度为室温 150。。;反应时间为I 48小时。
7.如权利要求5所述的1，3-二氢-I-氧-2//-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于步骤(C)中，反应所用溶剂为吡啶、水、C^8脂肪醇、A 二甲基甲酰胺、c3_8脂肪酮、乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、Ch6脂肪酸、 CV6脂肪酸与Cu脂肪醇所形成酯、二氯甲烷、氯仿、1，2- 二氯乙烷、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、 邻二氯苯或乙腈，反应可在上述单一溶剂中进行，也可在上述混合溶剂中进行，混合溶剂体积比为I :0. Γ10 ;所用缩合剂为办-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉、二环己基碳二亚胺、I-乙基-3-(3- 二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐、氰基磷酸二乙酯、2-氯-4，6- 二甲氧基-1，3，5-三嗪、氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐；化合物(7): 化合物(8):缩合剂的摩尔投料比为I. O :1. 0 4· 5 :1. 0 4· 5 ;缩合反应温度为(Tl30°C;缩合反应时间为30分钟 2小时；在步骤(D)中，水解所用碱为碱金属或碱土金属氢氧化物、碱金属或碱土金属碳酸盐、 碱金属或碱土金属碳酸氢盐；碱与化合物(9)的摩尔投料比为I. (Γ5. O: I. O ;水解反应温度为室温 150。。;水解时间为O. 5 24小时。
8.—种药物组合物，包括治疗有效量的一种或多种如权利要求1-4任一项所述的 1，3- 二氢-I-氧-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐。
9.如权利要求8所述的药物组合物，其特征在于该药物组合物进一步含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
10.如权利要求1-4任一项所述的1，3-二氢-I-氧-W-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐在制备预防或/和治疗各种因整合素α νβ 3介导所引起的肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、 和动脉粥样硬化症状或疾病药物中的用途。
全文摘要
本发明公开了1,3-二氢-1-氧-2H-异吲哚类化合物(I)及其药学上可接受的盐，还公开了该类化合物的制备方法，及其在制备预防或/和治疗各种因整合素αvβ3介导所引起的肿瘤转移、肿瘤生长、实体瘤生长、血管新生、视网膜病变、黄斑变性、骨质疏松、关节炎、平滑肌细胞移行、和动脉粥样硬化症状或疾病药物中的用途。
文档编号C07D401/14GK102603610SQ20121003818
公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月21日 优先权日2012年2月21日
发明者吴成龙, 邓勇, 金晓董, 黄志雄 申请人:四川大学