专利名称：一种对甲苯磺酰脲的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种合成磺脲类口服降糖药一格列齐特的中间体的制备方法，具体涉及一种对甲苯磺酰脲的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
随着人民生活水平的提高，糖尿病患病率不断增加。据世界卫生组织(WHO)统计，全球目前有超过1. 5亿糖尿病患者，到2025年这一数字将增加一倍，我国现有糖尿病患者超过4千万，居世界第2位。目前临床常用的口服降糖药主要有α-葡萄糖苷酶抑制剂、磺酰脲类和双胍类等几类，其中磺酰脲类降糖药是应用最为广泛的一类。以对甲苯磺酰脲为原料合成的第二代磺酰脲类降糖药——格列齐特，在国内外降糖类医药产品中是主流产品，由于其疗效好，副作用小，其用量逐年扩大。由于该药品优良的疗效，在我国用量很大，国内各大医药生产企业均有生产。对甲苯磺酰脲作为格列齐特生产的重要中间体，需求量逐年攀升，产品供不应求，市场前景十分广阔。因此对甲苯磺酰脲合成工艺，越来越受到世界各国的重视，成为国内外研究的热点。常用的对甲苯磺酰脲生产方法主要依靠化学合成，文献报道主要以对甲苯磺酰胺和对甲苯磺酰氯为起始原料，目前国内外生产厂家主要采用对甲苯磺酰胺和尿素为原料(Indian Chemical Engineer, 45 (4), 251-254; 2003)，碳酸钾为碱，氯苯作为溶剂，高温，得到对甲苯磺酰脲粗品，经醇洗干燥得最终产品。虽然据文献报道收率也在80%左右，但是所需温度太高，并且反应带有较大的压力，设备要求苛刻，危险系数较高，所用氯苯为卤代芳烃对环境和人体危害严重，后处理中挥发夹带消耗大量的醇类溶剂，存在很大的爆炸危险，而且产品的质量较差。虽然近年来国内外对甲苯磺酰脲合成工艺路线研究较为活跃，但是进展缓慢，至今未见对甲苯磺酰脲研究进展的报道。就目前对甲苯磺酰脲工业化生产水平而言，其产率始终徘徊在70-80%之间，有的企业生产水平甚至更低，导致成本高，效益低，严重制约了对甲苯磺酰脲以及下游产品的生产和发展。
发明内容
本发明针对目前对甲苯磺酰脲生产中存在的问题，提供了一种对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法工艺简单、反应周期短、产品收率高，制得的产品能够作为格列齐特的中间体，适于工业化生产。发明人针对现有对甲苯磺酰脲制备方法中存在的不足，经过大量创造性劳动及实验，得到了本发明对甲苯磺酰脲的制备方法。本方法以4-甲基苯磺酰胺为起始原料，与无机碱和尿素经两步反应“一锅法”合成对甲苯磺酰脲，产品收率高达93%，经高效液相色谱(HPLC)测定，样品纯度大于99. 7%。与现有工艺相比具有原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低的优点。本发明是采用以下方案实现的
一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再
3加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺无机碱尿素的摩尔比为1 1. 02-1. 5 1-1. 9。 本发明以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料进行反应，反应方程式如下
上述制备方法包括以下具体步骤
权利要求
1.一种对甲苯磺酰脲的制备方法，其特征是，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺无机碱尿素的摩尔比为1 1. 02-1. 5 1-1. 9。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，包括以下具体步骤(1)将4-甲基苯磺酰胺和无机碱加入到有机溶剂中，先加热至80-100°C保温反应0. 5-lh，然后加热至100-120°C，保温反应Ih ；(2)步骤(1)后降低温度至30-70°C，加入尿素，然后加热至100-120°C，保温反应3-6h ；(3 )步骤(2 )后降温至30-70 V，加入水溶解产物，然后搅拌静置分层，然后分液；(4)将反应液加入酸进行酸化，离心得对甲苯磺酰脲粗品；(5)将粗产品加入水或醇中纯化，离心、80-100°C干燥得对甲苯磺酰脲。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是4-甲基苯磺酰胺无机碱尿素的摩尔比为 1 1. 02-1. 07 :1-1. 1。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述无机碱为氢氧化钠或氢氧化钾。
5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是所述有机溶剂为甲苯或二甲苯。
6.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征是酸化所用的酸为无机酸，酸化后反应液PH为6-7。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征是纯化所用的醇为甲醇或乙醇。
8.根据权利要求2或7所述的制备方法，其特征是将粗产品加入水或醇中进行纯化，纯化时间为池，其中水中纯化的温度为40-90°C，醇中纯化的温度为20-78°C。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征是水中纯化的温度为80-90°C，醇中纯化的温度为78°C。
全文摘要
本发明公开了一种对甲苯磺酰脲的制备方法，以4-甲基苯磺酰胺、无机碱和尿素为原料，主要步骤为先将4-甲基苯磺酰胺和无机碱在有机溶剂中反应，得对甲苯磺酰脲基钠，再加入尿素与对甲苯磺酰脲基钠反应得对甲苯磺酰脲基钠，然后将得到的对甲苯磺酰脲基钠酸化，得对甲苯磺酰脲粗产品，粗产品进一步纯化得对甲苯磺酰脲；其中，4-甲基苯磺酰胺无机碱尿素的摩尔比为11.02-1.51-1.9。本方法工艺简单，原料利用率高，环境污染小，生产能耗低，产品收率高，反应周期短，生产成本低，制得的产品能够作为降糖药格列齐特的中间体，适于工业化生产。
文档编号C07C311/58GK102557997SQ20121001230
公开日2012年7月11日 申请日期2012年1月16日 优先权日2012年1月16日
发明者岳涛, 李培培, 杨旭, 王云超, 贾卫斌, 迟金龙 申请人:济南艾孚特科技有限责任公司