专利名称：用于抗病毒治疗的2’-氟取代的carba-核苷类似物的利记博彩app
技术领域：
本发明一般涉及具有抗病毒活性的化合物，更具体而言，对正黏病毒科(Orthomyxoviridae)病毒感染具有活性的核苷类。
背景技术：
属于A属和B属的正黏病毒科家族的流感病毒是每年造成可引起急性传染性呼吸道感染的季节性流感的原因。儿童、老人和患有慢性疾病的人处于发展导致高发病率和死亡率的严重并发症的高风险(Memoli 等，Drug Discovery Today 2008, 13, 590-595) 在三个流感属中，A型病毒是弓I起最严重疾病的具有最大毒性的人病原体，可以传送至其他物种，并且引起人流感大流·行。在2009年，侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感爆发已强调新型抗病毒治疗剂的需要。尽管现在使用年度疫苗接种方案来保护种群免遭流感感染，但是这些方案必须预期病毒菌株，该病毒菌株将在有效的季节性爆发期间是流行的并且它们不解决突然、未预期的流感大流行的问题。在2009年，侵袭性猪A/H1N1菌株的最近人流感爆发是这种问题的一个例子。数种抗-流感治疗剂目前是可得的并且其他正处于开发中(Hedlund等，Viruses2010，2，1766-1781)。目前可得的抗流感治疗剂中有M2离子通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺及神经醇胺酶或神经氨酸苷酶(neuraminidase)抑制剂奥司他韦和扎那米韦。然而，已经显现对所有这些药物的耐受性。因此对新型抗流感治疗剂有持续需要。目前，具有新型作用机理的有前景的新抗流感剂处于开发中。这些新活性剂中有法维拉韦，其通过抑制流感RNA聚合酶来靶向病毒基因复制。然而，这种研究中的药物候选是否可用于疗法仍未确定。因此，对开发通过这种作用机理抑制流感的其他化合物有持续需要。在Carbohydrate Research 2001, 331 (I), 77-82 ；Nucleosides & Nucleotides (1996), 15(1-3) ,793-807 ;Tetrahedron Letters (1994), 35(30), 5339-42 ；Heterocycles (1992), 34(3)，569-74 ；J.Chem.Soc.Perkin Trans.11985,3,621-30 ；J.Chem.Soc.PerkinTrans.1 1984, 2，229-38 ；W02000056734 ；Or gan i cLetters(2001), 3(6), 839-842 ； J.Chem.Soc.Perkin Trans.11999, 20, 2929-2936 ；和J.Med.Chem.1986，29 (11)，2231-5 中，已经公开了核碱基吡咯并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][1,2,4]三嗪的某些核苷。但是，尚未公开这些化合物适用于治疗正黏病毒科感染。具有抗病毒、抗HCV和抗RdRp活性的吡咯并[1，2-f] [I, 2，4]三嗪基、咪唑并[I, 5-f] [1,2,4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4, 3-f][I, 2，4]三嗪基核碱基的核苷已被公开于Babu，Y.S.，W02008/089105和W02008/141079 ；Cho 等人，W02009/132123 和 Francom 等人，W02010/002877。Butler 等人，W02009/132135公开了抗病毒的吡咯并[l，2-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[l，5-f] [1，2，4]三嗪基、咪唑并[I, 2-f] [1,2,4]三嗪基和[1,2,4]三唑并[4，3-f] [1,2,4]三嗪基核苷，其中核苷糖的I，位置被氰基或甲基取代。然而，还未公开这些化合物用于治疗正黏病毒科感染的有效性。发明概述提供了抑制正黏病毒科家族病毒的化合物。本发明还包括式I的化合物，其抑制病毒核酸聚合酶、尤其是正黏病毒科RNA-依赖性的RNA聚合酶(RdRp)，而不抑制细胞核酸聚合酶。式I的化合物适用于治疗人和其它动物的正黏病毒科感染。提供了用于治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物:
权利要求
1.一种用于治疗有相应需要的哺乳动物的正黏病毒科感染的方法，其包括施用治疗有效量的式I的化合物:
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述式I化合物由式II表示:
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中:R7 是 H、-C (=0) R11, -C (=0) OR11, -C (=0) NR11R12、-C (=0) SR11、-S(O)R11' -S(O)2R11' -S(O)(OR11)、-S (O) 2 (OR11)、-SO2NR11R12,或
4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中R1是H。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中R6是H、CN、甲基、乙烯基或乙炔基。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R3是OH、-OC(=0) R11或-OC (=0) 0R11。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其中R8是NR11R12或0R11。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R8是NH2。
9.根据权利要求1-7中任一项所述的方法，其中R8是0H。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R9是H。
11.根据权利要求1-9中任一项所述的方法，其中R9是NH2。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法，其中每个Y和Y1是O。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的方法，其中R7是H或
14.根据权利要求1-13中任一项所述的方法，其中R7选自
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R7是
16.根据权利要求1-14中任一项所述的方法，其中R7是H。
17.根据权利要求1-16中任一项所述的方法，其中W1和W2各自独立地是式Ia的基团。
18.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是
19.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述化合物是
20.根据权利要求1-19中任一项所述的方法，进一步包括施用药学上可接受的载体或赋形剂。
21.根据权利要求1-20中任一项所述的方法，进一步包括施用治疗有效量的至少一种其他治疗剂或其组合物，所述其他治疗剂选自皮质类固醇、抗炎信号转导调节剂、β 2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂、抗胆碱能药、黏液溶解药、高渗盐水和用于治疗正黏病毒科病毒感染的其他药物；或其混合物。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是病毒血细胞凝集素抑制剂、病毒神经醇胺酶或神经氨酸苷酶抑制剂、M2离子通道抑制剂、正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶抑制剂或唾液酸酶。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述至少一种其他治疗剂是干扰素、利巴韦林、奥司他韦、扎那米韦、拉尼米韦、培拉米韦、金刚烷胺、金刚乙胺、CS-8958、法维拉韦、AV1-7100、α-l蛋白酶抑制剂或DAS181。`
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法，其中式1、式II的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物通过吸入施用。
25.根据权利要求24所述的方法，其中式1、式II的化合物和/或至少一种治疗剂或其混合物通过喷雾施用。
26.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由甲型流感病毒引起。
27.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由乙型流感病毒引起。
28.根据权利要求1-25中任一项所述的方法，其中所述正黏病毒科感染由丙型流感病毒引起。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法，其中正黏病毒科RNA-依赖性RNA聚合酶被抑制。
30.具有以下结构的化合物:
全文摘要
本发明提供了通过施用其中R2是卤素的式I的核苷、核苷磷酸酯及其前药来治疗正黏病毒科病毒感染的方法。所提供的化合物、组合物和方法特别用于治疗人流感病毒感染。
文档编号C07H21/04GK103153314SQ201180048992
公开日2013年6月12日 申请日期2011年9月12日 优先权日2010年9月13日
发明者M·O’N·H·克拉克, C·U·金, W·卢 申请人:吉里德科学公司