专利名称：4,4’-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1h-吲哚-1,3 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及4，4’ -[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物I。)、4，4’ -[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物II。)及4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸(以下有时略记为化合物III。)的新晶型。
背景技术：
支气管哮喘是由于气道的收缩或炎症、气管变得狭窄，显示发作性咳嗽、喘鸣及呼吸困难的病态。作为其治疗剂，使用具有强有力的抗炎作用的吸入性类固醇、作为支气管扩张药的β兴奋剂或茶碱、抑制化学递质的作用的药剂等。作为从与支气 管哮喘有关的肥大细胞或炎症细胞中游离的化学递质，已知组胺、白三烯、前列腺素等。白三烯(LT)中，LTC4, LTD4及LTE4所代表的半胱氨酰白三烯(以下称作cysLTs。)与组胺相比，具有约强1000倍的气道收缩作用。而且，cysLTs会促进诱发以炎症细胞浸润为主体的气道炎症、气道高反应性的亢进及促进气管的粘液分泌，与支气管哮喘的基本病态密切相关。cysLTs是作为花生四烯酸的5_脂氧合酶代谢产物的生物体内的生理活性物质。cysLTs至少存在2种受体,在此之前已经克隆了 CysLT1受体和CysLT2受体(Nature, 399,789-793，1999、J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000)。CysLT1 受体主要在气管平滑肌中表达，与支气管哮喘的发病密切相关(Am.J.Respir.Crit.CareMed.，163，226-233，2001)。另一方面，有报告指出CysLT2受体与CysLT1受体同样地以LTC4、LTD4及LTE4为配体，在支气管平滑肌中表达(J.Biol.Chem.，275，30531-30536，2000,Am.J.Respir.Crit.CareMed.，164，2098-2101，2001)。普仑司特水合物、孟鲁司特钠及扎鲁司特是目前市售的白三烯受体拮抗剂，作为口服支气管哮喘治疗剂及/或口服过敏性鼻炎治疗剂使用。化I
权利要求
1.一种4，4' - [4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约7.29、10.24、12.15、17.95 及 18.44 度 2 Θ 具有峰。
2.根据权利要 求1所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约 6.41,7.29,9.22,10.03,10.24,12.15,12.59,13.36,13.88,14.15,14.44,16.60,17.33、17.95,18.44,18.86,19.27,20.23,21.10,21.85,22.26,23.11,23.63 及 24.38 度 2 Θ 具有峰。
3.根据权利要求2所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2_甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其以图3所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
4.一种4，4' - [4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约157°C处具有吸热峰。
5.根据权利要求4所述的4，4'-[4-氟-7-({4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-2-甲基-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其以图4所示的示差扫描热量测定图为特征。
6.一种4，4’-[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.12、10.16、10.51、14.90及20.42度2 Θ具有峰。
7.根据权利要求6所述的4，4’-[2_甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，在约5.12,8.94、9.22,10.16,10.51,12.07,13.07,13.62,14.37,14.90,15.35,16.05,16.92,17.52,17.86、18.61,19.58,19.92,20.42,21.19,21.71,22.03,22.39,23.74 及 24.24 度 2 Θ 具有峰。
8.根据权利要求7所述的4，4’-[2_甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其以图5所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
9.一种4，4’-[2-甲基-7-( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约146°C处具有吸热峰。
10.根据权利要求9所述的4，4’-[2-甲基-7-({4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图6所示的示差扫描热量测定图为特征。
11.一种4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其在粉末X射线衍射光谱中，至少在约5.25、12.16、15.08、17.07及21.44度2 0 具有峰。
12.根据权利要求11所述的4，4’- [4-氟-2-甲基-7- ({4- [4-(2,3,4,6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，在粉末X射线衍射光谱中，在约 5.25,8.12,8.92,10.45,11.19,12.16,13.12,13.51,14.54,15.08,15.65,16.25,17.07、·17.80,18.61,19.59,20.21,20.75,21.44,22.23,22.53,23.29 及 24.41 度 2 Θ 具有峰。
13.根据权利要求12所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7- ({4-[4- (2,3,4,6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1Η-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶，其以图9所示的粉末X射线衍射光谱图为特征。
14.一种4，4’ -[4-氟-2-甲基-7-({4-[4-(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其在示差扫描热量测定中在约152°C处具有吸热峰。
15.根据权利要求14所述的4，4’-[4-氟-2-甲基-7-({4_[4_(2，3，4，6-四氟苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)-1H-吲哚-1，3- 二基]二丁酸的结晶，其以
图10所示的示差扫描热量测定图为特征。
16.一种医药组合物，其含有权利要求1 5任一项所述的4，4/ -[4-氟-7-({4-[4-(3-氟 -2-甲基苯基)丁氧基]苯基}乙炔基)_2_甲基-1H-吲哚-1，3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
17.一种医药组合物，其含有权利要求6 10任一项所述的4，4’ -[2-甲基-7_( {4-[4-(五氟苯基)丁氧基]苯基}乙块基)-1H-Π引哚-1, 3-二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
18.一种医药组合物，其含有权利要求11 15任一项所述的4，4’ -[4-氟-2-甲基_7_ ({4-[4- (2, 3,4,6-四氣苯基)丁氧基]苯基}乙块基)-1H- Π引噪-1，3- 二基]二丁酸的结晶作为有效成分。
全文摘要
本发明提供本说明书所示的化合物I的C型结晶、化合物II的B型结晶和化合物III的C型结晶。
文档编号C07D209/18GK103080085SQ20118003644
公开日2013年5月1日 申请日期2011年6月20日 优先权日2010年6月21日
发明者竹内淳, 板谷敏, 上田纯也, 小野静香, 根门孝裕, 藤田学 申请人:小野药品工业株式会社