专利名称：铁与麦芽糖酸的新型低分子量配合物、其在治疗贫血症状中用于肌肉或皮下给药的应用 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及在由铁缺乏引起的贫血症状的治疗中能够肠胃外给药，优选肌肉或皮下给药的铁与麦芽糖酸的新型低分子量配合物以及适于该用途的新型药剂 组合物。
背景技术：
铁是人体的生命机能生长、发育以及维持的基本元素之一。本质上，铁用于血红素的合成且在红细胞计数和红细胞压积值上具有积极的影响。身体内铁缺乏会引起在所有年龄段的患者中经常发生的贫血症状、失调。铁缺乏也可口服治疗，尽管由于三价铁的适度吸收或严重的副作用使得该方法通常仅带来部分成功(Blood, 1955,1035-45" Acute intestinal IronIntoxication I "和Blood, 1955,1046-51" Acute intestinal Iron Intoxication II");这些效果随着例如硫酸亚铁、硫酸亚铁铵、葡萄糖酸铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁、山梨醇-柠檬酸-铁配合物、硫酸铁、琥珀酸铁、富马酸铁、草酸铁铵等二价铁盐或三价铁盐的给药而发生。铁盐口服给药，尤其是对于持续期间或大剂量下的铁盐口服给药是难以行得通的，这是由于与二价铁盐的胃部耐受性相关的风险以及由于所述盐的高吸收量带来的过量用药的风险；代替地，对于三价铁盐，具有耐受性和低吸收的问题。因此，铁的口服给药是难以控制的，尽管相比于肠胃外给药尤其是静脉给药，口服给药在理论上是简单且便宜的。因此，静脉肠胃外方法尽管具有给药问题且通常在医院或日托医院中使用，但由于吸收的确定性和证明的有效性，仍然是优选的。目前，在实际应用中，医生考虑药物制剂在化学、物理以及药物性质的不同，可自行使用市场上的众多制剂。依照完全基于化学性质(A. Muller, Arzneim. Forsch. ,24(6),880883(1974))的传统分类，所有抗贫血疗法被分为四个基本组铁盐、低分子量的铁螯合物、低分子量的夹层配合物以及氢氧化铁与糖类的多核配合物。在由铁缺乏弓I起的贫血的治疗中，后者即基于氢氧化铁的多核配合物的肠胃外制剂被证实是最有效的。对于这些配合物的给药，最普遍的肠胃外方式是静脉方法(iv)。对于这种类型的给药，制剂必须具有一些特定的化学-物理以及生物特性，例如与配合物的类型及其化学稳定性相关的良好的铁生物利用率。此外，必须保证没有局部或全身的副作用，例如过敏性休克，或与源自糖分解的杂质、配合物的分子量以及化合物中含有的游离铁有关的肝脏毒性。相应地，配合物的化学-物理特性与所使用的糖的类型、配合物中结合的铁的含量以及分子量紧密相关。所有这些特性也直接影响配合物的稳定性和生物利用率。在最广泛的已授权用于静脉给药的铁与糖类的配合物中，例如市售的商标为Dexfemim 的高分子量(约265kD)的右旋糖酐铁，市售的商标为Cos mofer 知Pharmacosmos 的低分子量(约i65kD)的右旋糖酐铁,分子量低于50kD的葡萄糖酸铁并且市售的商标为Ferleeft·，分子量包括在34 60kD之间的蔗糖铁并且市售的商标为Venofer 以及在欧洲已知的为Ferinject 和在美国为Injectafer 的分子量小于IOOkD的羧基麦芽糊精铁，然而，其仍然在被FDA批准的过程中ο W02007/081744中公开了Ferinject /InjectaferTM的活性成分即分子量在100000和350000道尔顿之间，尤其是150000道尔顿的三价铁与活化的麦芽糊精(“VIT-45”)之间的多核配合物，及其静脉给药和肌肉给药的应用。需要注意的是，尽管事实上VIT-45被US AN理事会(为新药物分配普通名字的美国国家机构，类似于通过WHO发布的国际非专有名称的“INN” )称为“羧基麦芽糊精铁”参见http://www. ama-assn. org/amal/pub/upload/mm/365/ferric_carboxymaltos. pdf,事实上，从化学观点上看，该定义是不合适的，因为VIT-45从5 20DE的纯麦芽糊精得到，或从5 40DE的麦芽糊精的混合物得到，然而麦芽糖是二糖，因此从定义上说为50DE。因此VIT-45最适合的名称将是铁羧基麦芽糊精。尽管这从医学角度来说，内容非常广泛，仍然需要改进，这是由于根据Gasche等人的 Inflamm. Bowel Dis. 13 (12) 1545-1551 (12/2007)，在任何情况下，所有这些制剂具有特定的特色以及限制(也可参看Geisser等人Arzneimittelforschung 42,Nr. 12(1992) 1439-1452)。从临床角度来说，已存的产品可分为下列种类I)铁-葡萄糖酸盐在一些国家的静脉给药和/或口服给药。这是基于糖-铁键的强度归为类型III的配合物，该类型被定义为易分解并且较弱，且因此在4 6小时内铁完全释放。2)铁-糖酸盐仅在10. 5 11的pH下静脉给药。由于该配合物比先前的配合物要更稳定，该配合物被归为类型II。给药后的8 12小时内铁完全释放。 3)铁-多聚麦芽糖静脉给药或肌肉给药。由于铁-麦芽糊精键的特别稳定性，该配合物被归为类型I。因此，在给药后36小时铁释放，且因此其不具有即时的生物利用率。4)铁-右旋糖酐静脉给药。由于铁-右旋糖酐键的显著稳定性被归为类型I，其严重影响了铁的释放，使得在给药后72 96小时内发生铁释放。在任何情况下，记住上述的药品中的之一是有用的，在目前的治疗中，主要使用的制剂仍然是历史上旧的种类，即铁-糖酸盐和铁-右旋糖酐，即便两者因为毒性而具有相当大的风险，该毒性主要由对右旋糖酐的过敏型的不良反应引起(Hamstra等人 〃 Intravenous Iron Dextran in Clinical Medicine " JAMA,1980,243,171726-1732)，以及由于不稳定的铁和杂质的存在而对于蔗糖铁的急性毒性的不良反应引起(Zager等人，"Parenteral iron formulations A comparativetoxicologic analysisand mechanisms of cell injury. " Am. J. Kid. Dis. ,2002,40,1,90-103)。应当注意的是，具有生理学可接受的pH值的溶液的产品的肌肉施药(通过注入或注射)由于副作用所带来的高风险而只适用于医院使用。对于Fcrin.jc'dK: (VIT-45)，信息手册(授权人Syner-Med出版并作为AIM(授权经销商)Vifor France SA所有者的标志)指示仅可用静脉注射的方式，并明确地规定不允许肌肉给药的方式，这与在WO 2007/081744中所描述的情况相矛盾。因此，重要的是，注意到目前授权用于肌肉给药的药品非常少，且这些药品通常由于配合物的本质特性或由于肌肉给药的类型例如注入或团注(bolusinjection)而产生重大的副作用。此外，在申请人的知识范围内，至今为止市场上没有授权用于皮下给药的药品。这就导致在由铁缺乏引起的贫血症状的治疗中，需要具有可用的允许简单给药，即肌肉给药和/或也可选地皮下给药并还允许家庭使用而不仅是医院使用的新型活性成
分/产品。
发明内容
目前，本申请人惊奇地发现，通过铁与麦芽糖酸的新型低分子量配合物可实现在 下文中将变得更明显的本目的以及这些和其他目的，所述配合物的特征在于，分子量(MW)在10000和30000Da之间，多分散性为I. O I. 8以及铁含量(w/w)在25wt%^P 40wt%^间。本发明的其他方面是包括适用于肌肉给药，优选皮下给药的新型配合物的新型药剂配方的开发。
图I绘出了根据本发明的配合物(参见实例I. 5)的铁还原动力学；图2绘出了FcrinjccUi:的铁还原动力学；图3绘出了根据本发明的配合物(参见实例I. 5)的1H NMR谱图；图4 绘出了FcHnjecdil的 1H NMR 谱图；图5绘出了根据本发明的配合物(参见实例I. 5)的13C NMR谱图；图6 绘出了FerinjeetD的 13C NMR 谱图；图7为根据本发明的配合物(参见实例I. 5)的HPLC(GPC)层析图；图8 为Ferinject 的 HPLC (GPC)层析图；图9示出了通过肌肉团注和皮下团注对猪给药的根据本发明的配合物(参见实例1.3)的吸收而产生在猪血浆中的总铁含量；图10示出了通过肌肉团注和皮下团注对猪给药的根据本发明的配合物(参见实例I. 3)的吸收而产生在猪血浆中的铁转运蛋白结合的铁含量。
具体实施例方式本发明公开的铁和麦芽糖酸的配合物用于贫血症即铁和/或血红素的缺乏以及相关疾病的治疗。在一些情况下，贫血症由铁缺乏所引起，例如与慢性或急性血液损失、怀孕、分娩、婴儿发育、心理运动发育、严重子宫出血、月经、慢性反复咳血、寄生虫感染、慢性肾脏疾病和透析、外科手术或严重损伤、酒精或激素的长期摄取、NSA(非留体消炎药)的长期摄取或刺激红细胞生成的试剂的长期摄取相关的贫血。在其他情况下，贫血症可为与其他疾病有关的贫血症，其他疾病例如为类风湿性关节炎、癌症、霍奇金白血病、非霍奇金白血病、抗癌化疗、炎性肠病(IBD)、溃疡性结肠炎、甲状腺炎、肝炎、系统性红斑狼疮、风湿性多肌痛、硬皮病、结缔组织病、Sojgren综合症、充血性心力衰竭/心肌病，或特发性老年性贫血。在其他情况下，贫血症可由于铁吸收的失调、营养不足或营养不良引起，例如与克罗恩病、胃手术、抑制铁吸收的药物摄取或钙的长期摄取相关的贫血症。除此之外，可导致贫血症状的病理状态例如列举包括不宁腿综合症(RLS)、献血、帕金森氏症、脱发、或导致注意力/专注力不足的失调等等。本文中描述的新型药剂配方允许通过肌肉或皮下给药，尤其通过肌肉注射或皮下注射治疗上述失调，在这两种情况下均不会出现严重的不良反应。事实上，本申请人惊奇地发现，分子量(MW)在10000和30000Da之间、多分散性为I. O I. 8以及按重量计,铁含量(w/w)在25 1:%和40wt%2间的铁与麦芽糖酸的新型低分子量配合物，尤其是三价铁，优选氢氧化氧铁与麦芽糖酸的配合物适于上述目的。该结果是出乎意料的，因为在Gasche等人提供的概括性描述中示出，背景技术的现状是陷入困境的，其似乎排除了得到能够肌肉给药或甚至皮下给药的在浓缩的胶体溶液中可用于替代疗法的氢氧化氧铁与糖配合的肠胃外制剂的可能性。再者，事实上与至今已知在治疗中所使用的铁配合物相比，这个结果似乎表示出低分子量和较高的毒性相关，较高的毒性可认为是由于较多不稳定铁的存在，即铁易于释放到血液中而没有特定蛋白例如铁转运蛋白的结合的介入，甚至，在另一方面，低分子量的配合物应该是较少引起过敏的。从化学-物理学角度看，通常低分子量的配合物是不稳定的，使得它在溶液中需要高PH条 件即高于10.5以确保分子量在初始值内。该事实在生理学水平上是非常重要的，因为这就限制这些化合物专用于静脉疗法。这是在氢氧化氧铁鹿糖盐(ironoxide-hydroxidesaccharate)和氢氧化氧铁葡糖酸盐(iron oxide-hydroxidegluconate)的情况下。另一方面，更稳定的较高分子量的配合物可在生理学的PH下形成配方，理论上也可肌肉给药且认为具有低毒性，尽管它们可引起过敏型的严重副作用。在实际中，它们可几乎专用于静脉使用，因为铁-糖键非常强，铁本身释放非常缓慢，因而铁的生物利用率低，且如果肌肉给药，配合物易于长时间保留在组织中而引起除过敏反应之外的组织损伤。因此，本发明涉及三价铁，优选氢氧化氧铁与麦芽糖酸的低分子量配合物，在生理学pH条件下,优选在6. O和8. O之间的pH下,可出人意料以高浓度(高达200mg/ml的Fe)结合形成配方，在带有低变应原性和低毒性的同时，使得它们易于以治疗量进行肌肉给药或皮下给药，优选团注。表述“铁，优选氢氧化氧铁与麦芽糖酸的低分子量配合物”用于表示优选三价铁和麦芽糖酸的配合物，该配合物的分子量包含在10000和30000道尔顿之间，多分散性在I. O和I. 8之间，优选在I. O和I. 6之间，以及铁滴定度包含在25wt%^P 40wt%之间。优选地，表述“三价氢氧化氧铁与麦芽糖酸的配合物”用于表示氢氧化氧铁(III)与麦芽糖的配合物，其中麦芽糖的末端醛基被氧化至羧基基团即氢氧化铁(III)或羟基氧化铁(III)与
4(R)-(1-4) Ο-a-吡喃葡萄糖)-氧-2 (R)，3 (S)，5 (R)，6-四羟基-己酸的多核配合物。优选地，这些配合物被配制为溶液或水性胶体溶液。按照右旋糖酐标准的USP32利用GPC来确定这些配合物的平均分子量(MW)为10000至30000道尔顿，优选12000至27000道尔顿，更优选13000至18000道尔顿。根据本发明的配合物优选地显示出高均匀性的平均分子量(MW);事实上，以MW/Mn (通过专著USP 32，与分子量的相同方法提供的参数)之间的比计算的多分散性包含在I. O和I. 8之间，更优选在I. O和I. 6，更优选I. I I. 5以及甚至优选在I. 2和I. 4之间。这个较窄范围的多分散性不仅仅确保了分子量的均匀性，并且本发明人还发现其有助于保证且确保了在铁的释放中的均匀性并且排除了不稳定铁的存在。本发明的申请人还发现上述配合物可含有高达50wt%的铁(w/w);然而，为了本文所述的实践目的并实现本发明的优势，必须选择的铁值包含在25 丨％和40wt%之间，优选在25wt%和35wt%之间，更优选在26wt%和32wt%之间，甚至更优选在26wt%和28. 5wt%之间，最优选在 26. 5wt%^P 28. 5wt%之间。在上述配合物的范围内，优选给出的配合物的特征是分子量Mw在12000和27000Da之间，多分散性为I. O I. 8，优选为I. O I. 6，更优选I. I I. 5，以及铁含量在25界七％和40wt%之间；甚至更优选分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，以及铁含量在25 丨％和40wt%之间。进一步优选的配合物的特征是分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，以及铁含量在25 丨％和35wt%之间。进一步优选的配合物的特征是分子量Mw在12000和27000Da之间，多分散性为I. I I. 5，以及铁含量在26 丨％和32wt%之间，甚至更优选分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，以及铁含量在26wt%^P 28. 5wt%之间，优选在26. 5wt%^P 28. 5wt%之间。本文所述的麦芽糖的氧化步骤可通过在同一申请人的W02006/111802所描述的方法中获得，但不是其他公开方法的重复方法。因此，优选根据W02006/111802的方法，因为如上所述，其提供了麦芽糖的醛基定量和选择性氧化，以得到完全均质且稳定的产品，且该产品易于纯化，因此适于在药学领域中应用。在根据W02006/111802的方法中，进行麦芽糖的氧化，以使得所得的羧基麦芽糖的剩余还原能力低于lwt%，通过13Cy1HNMR或HPLC可很容易地证实。在本文描述的配合物中，通过准确、特定并定量氧化在麦芽糖的Cl位置的醛基进行的活化的麦芽糖的合成提供了具体能够配合氢氧化氧铁的糖，且能够得到申请人发现的所需特性的所述配合物。事实上，麦芽糖酸的均质性，即作为化学试剂的高纯度能够确保配合物的均质性和均匀性，这可通过非常接近1，尤其是优异的化学物理稳定性上的多分散性很容易地被证实。事实上，从不倾向于如信息手册中所述与二糖所得到的其他配合物如Venofer 发生的沉淀的包括配合物本身的水性溶液的完美均质性总是得到证实。现在，本申请人已经发现，通过改变活化的麦芽糖(优选使用上述方法)与氢氧化氧铁的比例，得到在生理pH下稳定的低分子量配合物。因此，根据本发明的非排除性一般合成方法依照呈现的四个步骤方式(i) “活化”，即麦芽糖的特定氧化以提供麦芽糖酸； (ii)在溶液中产生麦芽糖酸与氢氧化氧铁的配合作用；(iii)使尚未稳定的麦芽糖酸与氢氧化氧铁的配合物纯化；(iv)使麦芽糖酸与氢氧化氧铁的配合物稳定化。由稳定化(iv)，冷却之后得到含有氢氧化氧铁形式的活性成分和麦芽糖酸的碱性溶液(pH 9 12，例如11 ±0. 5)。该溶液可被用于制备本发明涉及的药剂溶液，中和/缓冲溶液至生理pH，然后可选地加入合适的赋形剂，随后均进行合适的杀菌处理(例如，O. 22微米过滤)。作为替代，由上述从步骤(iv)得到的溶液可分离出干燥固体粉末形式的配合物，例如在W02006/111802(通过冷冻干燥或喷雾干燥机)中所描述的。相应地，所得到的粉末可接着用于制备适用于肌肉或皮下或静脉给药的各种药剂形式。它们之中，首先，生理溶液与在(iv)中直接由溶液得到的那些相似，但是也可以是其他形式的溶液。干燥固体形式的本发明的配合物也未修饰或添加合适的固体赋形剂进行配制以通过添加合适的稀释剂(重)构成在使用时可注射的生理溶液。从所述可注射的配方中也可得到重新构成的配方，例如通过在包装前进行冷冻干燥。
如上所述的配合物的配方是可行的，这是由于本发明的申请人已经发现这些配合物在生理pH值的水性环境中是可溶且稳定的，而不需要加入糖或其他稳定剂进行进一步稳定，这就改进了例如克分子渗透压浓度(osmolality)、粘度、溶解度的一些化学物理特性。实施例实例(I. I)-对比例将O. 5g的溴化钠加入至溶解有50. Og的麦芽糖的167ml的纯净水中，且用氢氧化钠调节所得到的溶液的PH值至7. 5和8. 5之间。然后将88. 21g的具有11. 74%的活性氯的次氯酸钠加入到混合物中。该加入必须缓慢进行(经过2小时)，用氢氧化钠将pH值维持在7. O和9. O之间。加入的次氯酸盐相当于麦芽糖的末端醛基完全氧化至羧酸的化学当 量。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的
完全氧化。将188. IOg的38. 60% w/w的氯化铁溶液加入至活化的麦芽糖溶液中，并将该混合物冷却至 17. (TC ±0. 5°C。一旦达到所指示的温度，在不少于3小时内通过滴入14% w/w的碳酸钠溶液使溶液的pH值达到2. 5±0. 5。一旦达到该pH值，于17. (TC ±0. 5°C的温度下保持搅拌该溶液30分钟，需要时，总是通过14% w/w的碳酸钠溶液调节pH值至2. 5±0. 5。因此，在不少于I小时内通过加入15% w/w的氢氧化钠使pH值达到10. 5±0. 5。因此，通过使用设置有截留5000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 0±0. 5并且在达到75°C的温度后持续2. 5小时。一旦结束了该热处理，冷却溶液并在用乙酸调节pH值至7. O ± I. O后，以无菌方式过滤该溶液。通过冷冻干燥分离该配合物。通过美国药典(USP) 32nd的描述中，其提供了串联的双柱(T0S0 HAASTSK-GELG5000PWXL 30cm x 7. 8cm ID+T0S0 HAAS TSK-GEL 2500PWXL30cm x 7. 8cm ID)以及出现在峰顶的值(Mp)的已知分子量4440、9890、21400、43500、66700、123500、196300、276500Da作为标准的右旋糖酐，使用凝胶渗透色谱方法测定产物的平均分子量和多分散性。配合物的化学物理特性如下平均分子量(Mw)= 33012多分散性=1.54Fe3+ = 30. 4% w/w。实例(I. 2)_本发明将O. 5g的溴化钠加入至溶解有50. Og的麦芽糖的167ml的纯净水中，且用氢氧化钠调节所得到的溶液的PH值至7. 5和8. 5之间。然后将88. 21g的具有11. 74%的活性氯的次氯酸钠加入到混合物中。该加入必须缓慢进行(经过2小时)，用氢氧化钠将pH值维持在7. O和9. O之间。加入的次氯酸盐相当于麦芽糖的末端醛基完全氧化至羧酸的化学当量。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的
完全氧化。将171. OOg的38. 60% w/w的氯化铁溶液加入至活化的麦芽糖溶液中，并将混合物冷却至 17. (TC ±0. 5°C。一旦达到所指示的温度，在不少于3小时内通过滴入14% w/w的碳酸钠溶液使溶液的pH值达到2. 5±0. 5。一旦达到该pH值，于17. (TC ±0. 5°C的温度下保持搅拌该溶液30分钟，需要时，总是通过14% w/w的碳酸钠溶液调节pH值至2. 5±0. 5。因此，在不小于I小时内通过加入15% w/w的氢氧化钠使pH值达到10. 5±0. 5。因此，通过使用设置有截留5000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。
使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 0±0. 5并且在达到75°C的温度后持续2. 5小时。—旦结束了该热处理，冷却溶液并在用乙酸调节pH值至7. O ± I. O后，以无菌方式过滤该溶液。通过冷冻干燥分离该配合物。通过美国药典(USP) 32nd的描述中，其提供了串联的双柱(T0S0 HAASTSK-GELG5000PWXL 30cm x 7. 8cm ID+T0S0 HAAS TSK-GEL 2500PWXL30cm x 7. 8cm ID)以及出现在峰顶的值(Mp)的已知分子量4440、9890、21400、43500、66700、123500、196300、276500Da作为标准的右旋糖酐，使用凝胶渗透色谱方法测定产物的平均分子量和多分散性。配合物的化学物理特性如下平均分子量(Mw)= 25441多分散性=1.53Fe3+ = 30. 5% w/w。实例(I. 3)_本发明将O. 5g的溴化钠加入至溶解有50. Og的麦芽糖的167ml的纯净水中，且用氢氧化钠调节所得到的溶液的PH值至7. 5和8. 5之间。然后将91. 03g的具有11. 38%的活性氯的次氯酸钠加入到混合物中。该加入必须缓慢进行(经过2小时)，用氢氧化钠将pH值维持在7. O和9. O之间。加入的次氯酸盐相当于麦芽糖的末端醛基完全氧化至羧酸的化学当量。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的
完全氧化。将149. 16g的38. 94% w/w的氯化铁溶液加入至活化的麦芽糖溶液中，并将混合物冷却至 17. (TC ±0. 5°C。一旦达到所指示的温度，在不少于3小时内通过滴入14% w/w的碳酸钠溶液使溶液的pH值达到2. 5±0. 5。一旦达到该pH值，于17. (TC ±0. 5°C的温度下保持搅拌该溶液30分钟，需要时，总是通过14% w/w的碳酸钠溶液调节pH值至2. 5±0. 5。因此，在不小于I小时内通过加入15% w/w的氢氧化钠使pH值达到10. 5±0. 5。因此，通过使用设置有截留5000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 0±0. 5并且在达到75°C的温度后持续2. 5小时。一旦结束了该热处理，冷却溶液并在用乙酸调节pH值至7. O ± I. O后，以无菌方式过滤该溶液。通过冷冻干燥分离该配合物。通过美国药典(USP) 32nd的描述中，其提供了串联的双柱(T0S0 HAASTSK-GELG5000PWXL 30cm x 7. 8cm ID+T0S0 HAAS TSK-GEL 2500PWXL30cm x 7. 8cm ID)以及出现在峰顶的值(Mp)的已知分子量4440、9890、21400、43500、66700、123500、196300、276500Da作为标准的右旋糖酐，使用凝胶渗透色谱方法测定产物的平均分子量和多分散性。配合物的化学物理特性如下平均分子量(Mw)= 14479多分散性=1.37Fe3+ = 26. I % w/w。实例(I. 4)_本发明将O. 5g的溴化钠加入至溶解有50. Og的麦芽糖的167ml的纯净水中，且用氢氧化钠调节所得到的溶液的PH值至7. 5和8. 5之间。然后将75. 81g的具有13. 66%的活性氯的次氯酸钠加入到混合物中。该加入必须缓慢进行(经过2小时)，用氢氧化钠将pH值维持在7. O和9. O之间。加入的次氯酸盐相当于麦芽糖的末端醛基的完全氧化至羧酸的化学当量。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的完全氧化。将123. 13g的39. 31 % w/w的氯化铁溶液加入至活化的麦芽糖溶液中，并将混合物冷却至 17. (TC ±0. 5°C。一旦达到所指示的温度，在不少于3小时内通过滴入14% w/w的碳酸钠溶液使溶液的pH值达到2. 5±0. 5。一旦达到该pH值，于17. (TC ±0. 5°C的温度下保持搅拌该溶液30分钟，需要时，总是通过14% w/w的碳酸钠溶液调节pH值至2. 5±0. 5。因此，在不小于I小时内通过加入15% w/w的氢氧化钠使pH值达到10. 5±0. 5。因此，通过使用设置有截留5000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 0±0. 5并且在达到75°C的温度后持续2. 5小时。一旦结束了该热处理，冷却溶液并在用乙酸调节pH值至7. O ± I. O后，以无菌方式过滤该溶液。通过冷冻干燥分离该配合物。通过美国药典(USP) 32nd的描述中，其提供了串联的双柱(T0S0 HAASTSK-GELG5000PWXL 30cm x 7. 8cm ID+T0S0 HAAS TSK-GEL 2500PWXL30cm x 7. 8cm ID)以及出现在峰顶的值(Mp)的已知分子量4440、9890、21400、43500、66700、123500、196300、276500Da作为标准的右旋糖酐，使用凝胶渗透色谱方法测定产物的平均分子量和多分散性。配合物的化学物理特性如下平均分子量(Mw)= 12272多分散性=1.27Fe3+ = 25. 4% w/w。实例(I. 5)-本发明(工业规模)
将O. 14kg的溴化钠加入至溶解有14. Okg的麦芽糖的47升的纯净水中，且用氢氧化钠调节所得到的溶液的pH值至7. 5和8. 5之间。然后将22. 25kg的具有13. 03% w/w的活性氯的次氯酸钠加入到混合物中。该加入必须缓慢进行(经过2小时)，用氢氧化钠将PH值维持在7. O和9. O之间。加入的次氯酸盐相当于麦芽糖的末端醛基完全氧化至羧酸的
化学当量。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的
完全氧化。将37. 87kg的42. 95% w/w的氯化铁溶液加入至活化的麦芽糖溶液中，并将混合物冷却至 17. (TC ±0. 5°C。一旦达到所指示的温度，在不少于3小时内通过滴入14% w/w的碳酸钠溶液使溶液的pH值达到2. 5±0. 5。一旦达到该pH值，于17. (TC ±0. 5°C的温度下保持搅拌该溶液 30分钟，需要时，总是通过14% w/w的碳酸钠溶液调节pH值至2. 5±0. 5。因此，在不小于I小时内通过加入15% w/w的氢氧化钠使pH值达到10. 5±0. 5。因此，通过使用设置有截留5000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 0±0. 5并且在达到75°C的温度后持续2. 5小时。一旦结束了该热处理，冷却溶液并在用乙酸调节pH值至7. O ± I. O后，以无菌方式过滤该溶液。通过冷冻干燥分离该配合物。通过美国药典(USP) 32nd的描述中，其提供了串联的双柱(T0S0 HAASTSK-GELG5000PWXL 30cm x 7. 8cm ID+T0S0 HAAS TSK-GEL 2500PWXL30cm x 7. 8cm ID)以及在峰顶的值(Mp)的已知分子量 4440，9890，21400，43500，66700，123500，196300，276500Da 作为标准的右旋糖酐，使用凝胶渗透色谱方法测定产物的平均分子量和多分散性。配合物的化学物理特性如下平均分子量(Mw)= 14683多分散性=1.38Fe3+ = 27. 4% w/w。实例(I. 6)-对比例(按照WO 2006/111802的实例3)将60g的麦芽糖溶解在200ml的纯净水中，然后加入O. 6g的溴化钠，用氢氧化钠调节所得到的溶液的PH值至7. O和9. O之间。以两小时加入相当于末端醛基完全氧化至羧酸的化学当量的98. 5g的12%的活性次氯酸钠，维持pH值在7. O和9. O之间。在加入结束时，保持搅拌溶液30分钟，在这期间，通过HPLC方法证实末端醛基的完全氧化，确定剩余麦芽糖和活化的麦芽糖之间的比例。将257g的40wt %的FeCl 3的溶液(铁/糖比例=1:1. 7w/w)加入至活化的麦芽糖溶液中，并使溶液的温度达到16°C和20°C之间，继续搅拌直至反应混合物发生完全均质化。然后以3小时将15% w/v的Na2CO3溶液缓慢加入至所得到的溶液中，以使得pH值达到2. 3和2. 7的值之间。一旦达到该值，搅拌该溶液且在这些条件下维持15分钟，检验pH值维持在2. 3和2. 7之间，且然后通过以I小时加入15% w/v的氢氧化钠溶液使pH值达到10. 5±0. 5。不需要氢氧化铁沉淀，甚至配合物形式的沉淀。
因此，通过使用设置有截留3000Da的膜的过滤系统的超滤作用纯化所得到的溶液。使得该盐纯化的溶液的pH值达到11. 5±0. 5并且在达到75°C ±2°C的温度后持续2小时。在加热结束时，冷却配合物并通过冷冻干燥分离配合物。配合物的物理化学特性如下平均分子量(Mw) = 53655道尔顿*数值分子量(Mn) = 35988道尔顿* 多分散性=1.5Fe3+的含量=4L 4%。*根据美国药典(USP)，28th的1065页的方法确定分子量。实例(II. I) 50mg/ml的铁的配方将4500ml的注射用水(溶液的最终容积的90% )装到5升的瓶中。将930. 7g的具有等于27. 4% w/w的ο. d. b.的Fe滴定度和等于98. 03% (实例I. 5)的R. S.的铁配合物粉末在搅拌下以少量加入水中。继续搅拌该混合物直至固体完全溶解。搅拌15分钟后，然后加入40% w/w的乙酸调节溶液的pH值至7. O。然后，将所得到的溶液转移至5升的标有刻度的平底烧瓶中，用注射用水冲洗溶解用烧瓶直至彻底清除红色溶液，然后将冲洗物加入剩余溶液中。通过注射用水使平底烧瓶内的溶液体积准确地达到5升。可选地,在使溶液达到容积之前，也可加入适用于肠胃外配方的合适赋形剂。由此得到的溶液可在铁滴定度(50mg/ml即5% w/v的铁)的分析控制之后使用,在消毒过滤后,用于制备下列药剂剂型药水瓶；带有环盖的药水瓶；预充满的注射瓶。实例(In.I)与TFerinject 的对比表I
权利要求
1.一种优选三价铁与麦芽糖酸的配合物，其特征在于，分子量Mw在10000和30000Da之间，多分散性为1.0-1. 8，且铁含量在25wt%^P 40wt%之间。
2.根据权利要求I所述的配合物，其特征在于，多分散性为I.O I. 6。
3.根据权利要求I和/或2所述的配合物，其特征在于，分子量Mw在12000和27000Da之间，多分散性为I. I I. 5，且铁含量在25wt%^P 40wt%之间。
4.根据权利要求I至3中一项或多项所述的配合物，其特征在于，分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，且铁含量在25wt%^P 40wt%之间。
5.根据权利要求I至3中一项或多项所述的配合物，其特征在于，分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，且铁含量在25wt%^P 35wt%之间。
6.根据权利要求I至3中一项或多项所述的配合物，其特征在于，分子量Mw在12000和27000Da之间，多分散性为I. I I. 5，且铁含量在26wt%^P 32wt%之间。
7.根据权利要求I至6中一项或多项所述的配合物，其特征在于，分子量Mw在13000和18000Da之间，多分散性为I. 2 I. 4，且铁含量在26. 5wt%^P 28. 5wt%之间。
8.根据前述权利要求中一项或多项所述的配合物，其中，所述三价铁为氢氧化氧铁的形式。
9.根据前述权利要求中一项或多项所述的配合物，所述配合物在哺乳动物的贫血症状治疗中的肌肉给药或皮下给药中用作药物。
10.一种根据前述权利要求中一项或多项所述的配合物在制备用于治疗贫血症状的药剂溶液中的应用，所述药剂溶液肌肉注射或皮下注射到哺乳动物，优选人类。
11.一种用于哺乳动物的肌肉给药或皮下给药的药物制剂，所述药物制剂包括根据权利要求I至9中一项或多项所述的配合物。
12.根据权利要求11所述的药物制剂，所述药物制剂肌肉团注或皮下团注至哺乳动物，优选人类。
13.根据权利要求11至12中一项或多项所述的药物制剂，所述药物制剂包括至少一种药学上可接受的赋形剂。
14.根据权利要求11至13中一项或多项所述的药物制剂，所述药物制剂包含至多200mg/ml,优选80 120mg/ml的三价铁。
15.根据权利要求11至14中一项或多项所述的药物制剂，所述药物制剂具有在6.O和·8. O之间的pH。
全文摘要
在由铁缺乏引起的贫血症状的治疗中能够肠胃外给药，优选肌肉给药或皮下给药的铁与麦芽糖酸的新型低分子量配合物以及适于该用途的新型药剂组合物。具体来说，本发明提供一种优选三价铁和麦芽糖酸的新型配合物，其特征在于，分子量Mw在10000和30000Da之间，多分散性为1.0～1.8，且铁含量在25wt％和40wt％之间。
文档编号C07H15/04GK102947321SQ201180028572
公开日2013年2月27日 申请日期2011年6月8日 优先权日2010年6月9日
发明者M·奥托里, D·博斯, A·拉皮尼·萨彻蒂, E·马齐 申请人:倍尔福股份公司