专利名称：3-(6-(1-(2，2-二氟苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2 ...的利记博彩app
技术领域：
本发明涉及固态形式，例如晶体形式的化合物3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸、其药用组合物和其使用方法。
背景技术：
CFTR为在多种细胞类型，包括吸收和分泌上皮细胞表达的cAMP/ATP-介导的阴离子通道，在这里所述通道调节跨膜的阴离子通量以及其它离子通道和蛋白质的活性。在上皮细胞中，CFTR的正常运作对于保持电解质在整个身体包括在呼吸和消化组织的运输至关重要。CFTR由约1480个氨基酸组成，其编码由串联重复的跨膜结构域组成的蛋白质，每一个跨膜结构域含有6个跨膜螺旋和核苷酸结合域。两个跨膜结构域由大的极性调节性(R)-结构域连接，后者具有多个调节通道活性和细胞运输的磷酸化位点。编码CFTR 的基因已被鉴定和测序(参见 Gregory，R. J. et al. (1990) Nature 347 382-386 ；Rich, D.P. et al. (1990)Nature 347 :358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989)Science 245:1066-1073)。该基因的缺陷引起CFTR突变，导致囊性纤维化("CF")，后者为人类中最常见的致命的遗传性疾病。在美国，囊性纤维化影响每约二千五百个婴儿中的一个。在一般的美国人口中，高达1000万人带有单拷贝的缺陷基因而没有明显的不良影响。相比之下，带有双拷贝的CF相关基因的个体遭受CF的衰弱和致命影响，包括慢性肺病。在患有囊性纤维化的患者，在呼吸道上皮细胞内源性表达的CFTR的突变导致顶端阴离子分泌减少，造成离子和流体输送不平衡。所生成的阴离子运输减少有助于增强肺部的粘液积聚和伴随的微生物感染，这最终导致CF患者死亡。除了呼吸道疾病以外，CF患者通常患有胃肠道问题和胰腺功能不全，如果不及时治疗将导致死亡。另外，大多数患有囊性纤维化的男性不能生育并且在患有囊性纤维化的女性当中生育率下降。与双拷贝CF相关基因的严重影响形成对照，带有单拷贝的CF相关基因的个体呈现对霍乱和对由于腹泻造成的脱水的耐受性增加一这也许可以解释在人口中存在相对高频率的CF基因。对CF染色体的CFTR基因的序列分析揭示了许多引起疾病的突变(Cutting，G. R. , et al. (1990)Nature 346 :366-369 ；Dean, Μ. , et al. (1990)Cell 61 :863 :870 ；andKerem, B-S. , et al. (1989) Science 245:1073-1080 ；Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl.Acad. Sci. USA 87 :8447-8451)。迄今为止，已在CF基因中鉴别出超过1000种引起疾病的突变(http: //www. genet, sickkids. on. ca/cftr/last visited April 4, 2011)。最普遍的突变是CFTR氨基酸序列的第508位的苯丙氨酸的缺失，一般称之为AF508-CFTR。这种突变出现在约70%的囊性纤维化患者中并且与严重的疾病相关(http://www. genet, sickkids.on. ca/cftr/last visited April 4,2011)。AF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠。这导致突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，存在于膜上的通道数目远少于在表达野生型CFTR的细胞观察到的。除了通量受损，突变还导致通道门控缺陷。膜上的通道数目减少和门控缺陷一同导致阴离子跨上皮细胞运输减少，造成离子和流体输送缺陷。(Quinton，P. Μ. (1990)，FASEB J. 4 2709-2727)。然而研究显示，膜上的Λ F508-CFTR数目减少为功能性的，尽管少于野生型CFTR0 (Dalemans et al. (1991), Nature Lond. 354 :526-528 ；Denning et al·,在上；Pasykand Foskett (1995) ,J. Cell. Biochem. 270 :12347-50) 除了 Λ F508-CFTR，造成通量、合成和/或通道门控缺陷的CFTR的其它致病突变可被上-或下调，以改变阴离子分泌和修改疾病进展和/或严重性。虽然CFTR也运送多种分子，但是很显然阴离子的运送代表运输离子和水通过上皮细胞的重要机制中的一个要素。其它要素包括上皮细胞的Na+通道、ENaC、Na+/2Cl7K+联合运输通道、Na+-K+-ATP酶泵，以及负责摄取氯离子进入细胞的基底外侧膜K+通道。这些要素共同起效以实现经其细胞内的选择性表达和定位跨上皮细胞的定向输送。通过存在于顶端膜上的ENaC和CFTR和在细胞的基底外侧表面表达的Na+-K+-ATPase泵和Cl—通道的协调活性来发生氯吸收。氯自腔侧的继发性主动转运导致氯在细胞内累计，这些氯然后可经Cl—通道被动离开细胞，造成矢量运输。在基底外侧表面排列的Na+/2C17K+协同转运蛋白、Na+-K+-ATPase泵和基侧膜K+通道和在腔侧的CFTR协调氯经腔侧的CFTR分泌。因为水自身可能从未主动转运，其跨上皮细胞的流动取决于钠和氯的总体流动产生的微小经上皮的渗透梯度。如以上讨论的那样，认为AF508-CFTR的508残基缺失阻止初生蛋白的正确折叠，导致这种突变蛋白不能离开ER和通过质膜。结果，在质膜上存在数量不足的成熟蛋白，并且在上皮组织中的氯转运显著减少。事实上，ABC转运蛋白通过ER机构的有缺陷的内质网(ER)处理的这种细胞现象，已经显示不仅是CF疾病，而且是广泛范围的其它相关和遗传性疾病的基础。ER机构可能不起作用的两种方式为通过失去与蛋白的ER输出偶合导致降解，或者通过这些有缺陷的/错误折叠蛋白的ER累积[Aridor M, et al. ,Nature Med. ,5 (7),第 745-751 页(1999) ；Shastry, B.S., et al. , Neurochem. International,43,第 1-7 页(2003) ；Rutishauser, J.，et al.，Swiss Med Wkly, 132,第 211-222 页(2002) ；Morello,JP et al.，TIPS，H，第 466-469 页(2000) ；Bross P.，et al. , Human Mut. ,14, H 186-198页(1999)]
如上所述，现认为AF508-CFTR中第508位残基的缺失阻止初生蛋白质的正确折叠，其导致这种突变蛋白不能从内质网(ER)离开并不能进入到细胞质膜。因此，细胞质膜上的成熟蛋白质数量减少，和上皮组织内氯离子的运输显著降低。事实上，这种ABC转运体经ER机械处理缺陷性内质网的细胞现象已显示出不仅是CF疾病的潜在基础，也是很多其它孤立性和遗传性疾病的潜在基础。ER机械可发生故障的两种方式是或者通过蛋白质的ER输出的丧失连结而导致降解或者通过这些缺陷性/叠错误性蛋白质的ER聚积[AridorM, et al. , Nature Med. ,5(7), pp 745-751 (1999) ；Shastry, B. S. , et al. , Neurochem.International,43, pp 1-7(2003) ；Rutishauser, J. , et al. , Swiss Med ffkly,132,pp211_222(2002) ；Morello, JP et al.，TIPS,21, pp. 466-469(2000) ；Bross P.，et al.，Human Mut. ,14, pp.186-198(1999)]。盐形式的化合物3-(6-(1-(2, 2-二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯_5_基)环丙烷甲酰胺基)-3_甲基吡啶-2-基)苯甲酸在国际PCT出版物W02007056341中公开(该出版物全文结合到本发明中作为参考)，该化合物作为CFTR活性的调节剂并由此用于治疗CFTR-介导的疾病， 例如囊性纤维化。
I型的3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(“化合物1，I型”)，其基本上是一种晶体且不含盐的的形式，在美国专利申请12/327，902中公开，提交日是2008年12月4日，其全文结合到本发明中作为参考。然而，目前对可在适用作为治疗剂的药用组合物中容易地应用的该化合物是其它稳定的固体形式仍存在需求。
发明概述本发明涉及固体多晶型物的化合物3-(6-(1-(2，2_ 二氟苯并[d][l，3] 二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(以下称为“化合物1”)，其具有下式结构
οο
I同质多晶是固体形式的化合物的一种已知的现象。已知多晶形物的物理性质影响例如溶解度、溶出率、流动性、吸收率和稳定性。因此，特定多晶型物的选择在组合物的研发和制备中十分重要。在一实施方案中，化合物I是溶剂化物形式，在此指定为“化合物I的A型溶剂化物”。在一实施方案中，所述溶剂化物形式为“化合物I的A型甲醇溶剂化物”。在另一实施方案中，所述溶剂化物为“化合物I的A型乙醇溶剂化物”。其它实施方案包括
化合物1，A型丙酮溶剂化物；
化合物1，A型2-丙醇溶剂化物；
化合物1，A型乙腈溶剂化物；
化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物；
化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物；
化合物1，A型2- 丁酮溶剂化物；
化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和 化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。在另一方面，化合物I是盐的形式。所述盐形式被称为“化合物I的A型HCl盐”。本文公开的化合物I固体形式及其药用组合物可用于减轻CFTR-介导的疾病(如囊性纤维化)的严重性。采用本文公开的方法，所述化合物I固体形式可用于制备其它化合物I固体形式，以及包含化合物I固体形式的药用组合物。
图示简述图I为化合物I的A型溶剂化物的X-射线粉末衍射图。
图2提供选自下列的化合物I的各溶剂化物形式的X-射线衍射图
1)化合物1，A型甲醇溶剂化物；
2)化合物1，A型乙醇溶剂化物；
3)化合物1，A型丙酮溶剂化物；
4)化合物1，A型2-丙醇溶剂化物；
5)化合物1，A型乙腈溶剂化物；
6)化合物1，A型四氢呋喃溶剂化物；
7)化合物1，A型乙酸甲酯溶剂化物；
8)化合物1，A型2-丁酮溶剂化物；
9)化合物1，A型甲酸乙酯溶剂化物；和
10)化合物1，A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物。图3提供化合物I的A型甲醇溶剂化物的X-射线衍射图。图4提供化合物I的A型乙醇溶剂化物的X-射线衍射图。图5提供化合物I的A型丙酮溶剂化物的X-射线衍射图。图6提供化合物I的A型2-丙醇溶剂化物的X-射线衍射图。 图7提供化合物I的A型乙腈溶剂化物的X-射线衍射图。图8提供化合物I的A型四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。图9提供化合物I的A型乙酸甲酯溶剂化物的X-射线衍射图。
图10提供化合物I的A型2- 丁酮溶剂化物的X-射线衍射图。图11提供化合物I的A型甲酸乙酯溶剂化物的X-射线衍射图。图12提供化合物I的A型2-甲基四氢呋喃溶剂化物的X-射线衍射图。图13是化合物I的A型丙酮溶剂化物的差示扫描量热(DSC)图。图14是化合物I的A型丙酮溶剂化物的热重分析(TGA)图。图15是基于单晶X-射线分析的化合物I的A型丙酮溶剂化物的构象图。图16是基于单晶X-射线分析的作为二聚体的化合物I的A型溶剂化物的构象图。图17是基于单晶X-射线分析的显示羧酸基团之间氢键的化合物I的A型溶剂化物的构象图。图18是基于单晶X-射线分析的显示作为溶剂化物的丙酮的化合物I的A型溶剂化物的构象图。图19是化合物I的A型HCl盐的二聚体的构象图。图20是化合物I的A型HCl盐的堆积图(packing diagram)。图21是由晶体结构计算的化合物I的A型HCl盐的X-射线衍射图。图22是化合物I的A型丙酮溶剂化物的固态13C NMR谱图(15. OkHz转(spinning))。图23是化合物I的A型丙酮溶剂化物的固态19F NMR谱图(12. 5kHz转)。
发明详述
定义如本文所用的，将适应下列定义，除非另有说明。本文所用术语“CFTR”指囊性纤维化跨膜传导性调节器或者其能够调节活性的突变，包括但不限于AF508 CFTR和G551D CFTR(对于CFTR，参见如http://www. genet.sickkids. on. ca/cftr/last visited May28,2009)o如本文所用的，“晶体”指化合物或组合物，其中结构单位以固定的几何模式或点阵排列，使得结晶固体具有刚性的长程有序度。构成晶体结构的结构单位可以是原子、分子或离子。结晶固体呈现出确定的熔点。本文所用术语“基本晶体”指在其分子位置中显著地具有长距秩序排列的固体物质。例如，基本晶体物质具有约85%以上的结晶度(例如约90%以上的结晶度或约95%以上的结晶度)。还应注意的是术语“基本晶体”包括描述语“晶体”，其指具有100%结晶度的物质。
如本文所用的，“同构溶剂化物”指具有多数重复空穴的化合物晶格，其中某些或全部空穴可任选被相同或不同的溶剂分子占据。术语“DSC”指差示扫描量热法。术语“TGA”指热重分析法。
化合物1，A型溶剂化物一方面，本发明的特征为同构溶剂化物形式的化合物I的固体形式，称之为“化合物I的A型溶剂化物”。本文公开的化合物I的A型溶剂化物包含化合物I的晶体晶格，其中所述晶体晶格中的空隙是空的、或被适合的溶剂的一或多个分子占据或部分占据。适合的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。化合物I的同构溶剂化物形式的某些物理特性，例如X-射线粉末衍射、熔点和DSC，基本上不受所讨论的特定溶剂分子的影响。在一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-K α辐射的X-射线粉末衍射图中，在21. 50-21. 90度、8. 80-9. 20度和10. 80-11. 20度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于在采用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图中，在 21. 50-21. 90 度、8. 80-9. 20 度、10. 80-11. 20 度、18. 00-18. 40 度和22. 90-23. 30度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于在21. 70,8. 98和11. 04度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于在21.70、8.98、11.04、18. 16和23. 06度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于在21. 50-21. 90度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在21. 70度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在8. 80-9. 20度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在8. 98度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在10. 80-11. 20度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在11. 04度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在18. 00-18. 40度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在18. 16度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在22. 90-23. 30度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在23. 06度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在20. 40-20. 80度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在20. 63度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在22. 00-22. 40度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在22. 22度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在18. 40-18. 80度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在18. 57度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在16. 50-16. 90度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在16. 66度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在19. 70-20. 10度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征还在于在19. 86度处的一个峰。在某些实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图I中给出的基本类似。在某些实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的特征在于其衍射图与图2中的衍射图基本类似。在其它实施方案中，形成化合物I的A型溶剂化物的溶剂或溶剂混合物选自其体积足以适于化合物I的晶体晶格内的空穴的有机溶剂。在某些实施方案中，所述溶剂具有足以适于测量约为100人3的空穴的体积。
在另一实施方案中，形成化合物I的A型溶剂化物的溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮、2-丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。提供下列化合物I的A型溶剂化物形式的衍射图甲醇(图3)、乙醇(图4)、丙酮(图5)、2_丙醇(图
6)、乙腈(图7)、四氢呋喃(图8)、乙酸甲酯(图9)、2_ 丁酮(图10)、甲酸乙酯(图11)和
2-甲基四氢呋喃(图12)。 在另一实施方案中，本发明特征为晶体化合物I的A型丙酮溶剂化物，其具有P2i/η 空间群和下列晶胞大小a = 16. 5235(10) A、b = 12. 7425(8) A、。= 20. 5512(13) A、α = 90°、β = 103. 736 (4)。和 Y = 90°。在另一实施方案中，本发明提供化合物I的A型溶剂化物，通过DSC或专业技术人员已知的类似的分析方法测定，其呈现出两种或两种以上相变。在某些实施方案中，化合物
I的A型溶剂化物的DSC与图13中所示的DSC图基本类似。在该方面的另一实施方案中，所述DSC给出两种相变。在另一实施方案中，所述DSC给出三种相变。在另一实施方案中，相变之一出现在200_207°C之间。在另一实施方案中，相变之一出现在204_206°C之间。在另一实施方案中，相变之一出现在183_190°C之间。在另一实施方案中，相变之一出现在185_187°C之间。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的熔点在183°C _190°C之间。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的熔点在185°C _187°C之间。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物包含根据TGA测定的1_10%重量(wt. % )溶剂。在某些实施方案中，化合物I的A型溶剂化物的TGA与图14中所示的TGA图基本类似。在另一实施方案中，化合物I的A型溶剂化物包含根据TGA或专业技术人员已知的类似的分析方法测定的2-5%重量(wt. % )溶剂。在另一实施方案中，化合物I的A型丙酮溶剂化物的构象与图15中所示的基本类似，其基于单晶X-射线分析确定。在另一实施方案中，化合物I的A型丙酮溶剂化物具有P21/n空间群和下列晶胞大小
a = 16. 5235(10) A α = 90。b = 12. 7425(8) A β = 103. 736(4)。c = 20. 5512(13) A Y = 90。。
化合物I, A型HCl盐另一方面，本发明提供为晶体HCl盐的另一种化合物I的固体形式。该固体形式被称为化合物I的A型HCl盐。在一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8. 80-9. 20度、17. 30-17. 70度和18. 20-18. 60度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在 8. 80-9. 20 度、17. 30-17. 70 度、18. 20-18. 60 度、10. 10-10. 50 度和15. 80-16. 20度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在8. 96、17. 51和18. 45度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在8. 96、17. 51、18. 45、
10.33和16. 01度处的一或多个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在8. 80-9. 20度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于在8. 96度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在17. 30-17. 70度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在17. 51度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在18. 20-18. 60度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在18. 45度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在10. 10-10. 50度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在10. 33度处的一个峰。
在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在15. 80-16. 20度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在16. 01度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在11.70-12. 10度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在11. 94度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在7. 90-8. 30度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在8. 14度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在9. 90-10. 30度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在10. 10度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在16. 40-16. 80度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在16. 55度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在9. 30-9. 70度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在9. 54度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在16. 40-16. 80度处的一个峰。在另一实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征还在于在16. 55度处的一个峰。在某些实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征为如图19中所示的二聚体。
在某些实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于如图20中所示的堆积图。在某些实施方案中，化合物I的A型HCl盐的特征在于其衍射图与图21中的基本类似。在另一实施方案中，本发明特征为晶体化合物I的A型HCl盐，其具有P-I空间群和下列晶胞大小a = 10. 2702(2) A5 b = 10. 8782(2) A c = 12. 4821(3) Α, α =67.0270(10)。，β =66.1810(10)。和 Y = 72.4760(10)。。在另一实施方案中，本发明特征为一种药剂盒，其包含化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐和其使用说明书。
化合物I的A型溶剂化物和化合物I的A型HCl盐.的合成以上表示和描述为化合物I的A型溶剂化物和化合物I的A型HCl盐的本发明的固体形式可由前体化合物(包括化合物I)和化合物I的其它固体形式制备。本章节描述化合物I和化合物I的其它固体形式的合成，以及这些其它固体形式向描述为化合物I的A型溶剂化物和化合物I的A型HCl盐的本发明的固体形式的转化。
流程I.用于制备化合物I的酰氯的合成
权利要求
1.一种3-(6-(1-(2, 2- 二氟苯并[d] [I, 3] 二氧杂环戍烯-5_基)环丙烧甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物I)的固体形式，其特征在于其作为化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐存在。
2.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物，其中化合物I的A型溶剂化物的特征在于化合物I的晶格，其包含很多为空的或者至少部分被溶剂化物占据的重复的空穴。
3.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物，其中化合物I的A型溶剂化物的特征在于化合物I的晶格，其包含很多重复的空穴，其中多数空穴是空的。
4.权利要求1、2或3的化合物I的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在21. 5-21. 9度、8. 8-9. 2度和10. 8-11. 2度处的一或多个峰。
5.权利要求1、2或3的化合物I的A型溶剂化物，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在21. 5-21. 9度、8. 8-9. 2度、10. 8-11. 2度、18. 0-18. 4度和·22.9-23. 3度处的一或多个峰。
6.权利要求1、2或3的化合物I的A型溶剂化物，其特征在于在21.70,8. 98、11. 04、18.16和23. 06度处的一或多个峰。
7.权利要求1、2或3的化合物I的A型溶剂化物，其特征在于在21.5-21. 9度处的一个峰。
8.权利要求1、2或3的化合物I的A型溶剂化物，其特征在于在21.70度处的一个峰。
9.权利要求6-8中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在8.8-9. 2度处的一个峰。
10.权利要求6-9中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在8.98度处的一个峰。
11.权利要求6-10中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在10.8-11. 2度处的一个峰。
12.权利要求6-11中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在11.04度处的一个峰。
13.权利要求6-12中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在18.0-18. 4度处的一个峰。
14.权利要求6-13中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在18.16度处的一个峰。
15.权利要求6-14中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在22.9-23. 3度处的一个峰。
16.权利要求6-15中任一项的化合物I的A型溶剂化物，其特征还在于在23.06度处的一个峰。
17.权利要求2的化合物I的A型溶剂化物，其中所述化合物I的A型溶剂化物特征在于其衍射图与图I的衍射图基本类似。
18.权利要求2的化合物I的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自其体积足以适于所述多个的重复空穴的有机溶剂化物。
19.权利要求18的化合物I的A型溶剂化物，其中所述溶剂化物选自甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、乙酸甲酯、2-丁酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯和2-甲基四氢呋喃。
20.权利要求18的化合物I的A型溶剂化物，其中所述化合物I的A型溶剂化物包含根据TGA测定的I -10 wt. %溶剂化物。
21.权利要求20的化合物I的A型溶剂化物，其中所述化合物I的A型溶剂化物包含根据TGA测定的2 -5 wt. %溶剂化物。
22.权利要求2的化合物I的A型溶剂化物，其中熔点为185°C_190°C。
23.权利要求2的化合物I的A型溶剂化物，其具有PZ1Ai空间群和下列晶胞大小 a = 16.5235 (10) A α = 90°b = 12. 7425 (8) A β = 103. 736 (4) ° c = 20.5512 (13) A γ = 90。。
24.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在8. 8-9. 2度、17. 3-17. 7度和18. 2-18. 6度处的一或多个峰。
25.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在采用Cu-Ka辐射获得的X-射线粉末衍射图中，在 8. 8-9. 2 度、17. 3-17. 7 度、18. 2-18. 6 度、10. 1-10. 5 度和 15. 8-16. 2 度处的一或多个峰。
26.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17. 51和18. 45度处的一或多个峰。
27.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在8.96、17. 51、18. 45、10. 33和16.01度处的一或多个峰。
28.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在8.8-9. 2度处的一个峰。
29.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于在8.96度处的一个峰。
30.权利要求28或29的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在18.2-18. 6度处的一个峰。
31.权利要求28-30中任一项的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在18.45度处的一个峰。
32.权利要求28-31中任一项的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在10.1-10. 5度处的一个峰。
33.权利要求28-32中任一项的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在10.3度处的一个峰。
34.权利要求28-33中任一项的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在15.8-16. 2度处的一个峰。
35.权利要求28-34中任一项的化合物I的A型HCl盐，其特征还在于在16.01度处的一个峰。
36.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于其衍射图与图21的衍射图基本类似。
37.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于图19中所示的二聚体。
38.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其特征在于图20中所示的堆积图。
39.权利要求I的化合物I的A型HCl盐，其具有PI空间群和下列晶胞大小a=10. 2702 (2) A，b = 10.8782 (2) K, c = 12.4821 (3) K, a = 67.0270 (10)。，β =66.1810 (10)。和 γ = 72.4760 (10)。。
40.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐，其中化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐具有O. I微米-50微米的粒度。
41.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐，其中化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐具有O. I微米-20微米的粒度。
42.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐，其中化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐具有O. I微米-10微米的粒度。
43.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐，其中化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐具有I. O微米-5微米的粒度。
44.权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐，其中化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐具有2. O微米的粒度D50。
45.一种药用组合物，其包含权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐和药学上可接受的载体。
46.权利要求40的药用组合物，其还包含另外的治疗剂。
47.一种在哺乳动物中治疗CFTR介导的疾病的方法，其包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐。
48.权利要求的47方法，其中所述CFTR介导的疾病选自囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰功能不全、先天性双侧缺乏输精管引起的男性不育症(CBAVD)、轻度肺病、特发性胰腺炎、变应性支气管肺曲霉病(ΑΒΡΑ)、肝疾病、遗传性肺气肿、遗传性血色沉着病、凝血纤维蛋白溶解缺陷、C蛋白缺乏症、I型遗传性血管性水肿、脂质处理缺陷症、家族性高胆固醇血症、I型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体贮积病、I-细胞病/假性赫尔勒病、粘多糖贮积症、Sandhof病/黑蒙性痴呆、克里格勒-纳贾尔II型综合征、多发性内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉伦侏儒症、髓过氧化酶缺乏症、原发性甲状旁腺功能减退、黑素瘤、I型糖酵解CDG、先天性甲状腺机能亢进、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺乏症、尿崩症(DI)、神经性DI、肾性DI、夏-马-图三氏综合征、佩-梅氏病、神经变性疾病、阿尔兹海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、皮克氏病、几种多聚谷氨酰胺神经障碍、亨廷顿氏病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球路易斯体萎缩、强直性肌营养不良、海绵状脑病、由于朊蛋白加工缺陷引起的遗传性克雅氏病、法布里病、斯脱斯勒-史茵克综合征、C0PD、干眼病、斯耶格伦氏病、骨质疏松症、骨质减少、戈汉综合征、氯离子通道病、先天性肌强直症(汤姆孙和贝克尔型)、III型巴特氏综合征、Dent氏病、惊跳症、癫痫、惊跳症、溶酶体贮积病、Angelman综合征、原发性纤毛运动障碍(P⑶)、纤毛结构和/或功能遗传性疾病、伴随内脏逆位的PCD、不伴随内脏逆位的PCD或纤毛发育不全。
49.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化、肺气肿、C0PD、干眼病或骨质疏松症。
50.权利要求48的方法，其中所述CFTR介导的疾病是囊性纤维化。
51.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有△F508突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
52.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有R117H突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
53.权利要求48-50中任一项的方法，其中所述患者具有带有G551D突变的囊性纤维化跨膜受体(CFTR)。
54.权利要求48-50中任一项的方法，其中该方法包括给予另外的治疗剂。
55.一种药剂盒，其包含权利要求I的化合物I的A型溶剂化物或者化合物I的A型HCl盐和其使用说明书。
全文摘要
本发明涉及一种基本为固体形式的3-(6-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酰胺基)-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸(化合物1，A型溶剂化物和化合物1，A型HCl盐)、制备这些形式的方法、其药用组合物和采用其的治疗方法。
文档编号C07D405/14GK102933206SQ201180028291
公开日2013年2月13日 申请日期2011年4月7日 优先权日2010年4月7日
发明者A.克沙瓦什霍克里, B.张, M.克拉维奇 申请人:弗特克斯药品有限公司