专利名称：使用N<sup>6</sup>-环戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或其前药降低人眼内压的方法
技术领域：
在此提供了一种使用N6-环戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或前药、或CPA的角膜渗透性增强的配制品降低人眼内压(IOP)的方法。在一个实施方案中，本发明是针对角膜可渗透性的CPA衍生物或前药。在另一个实施方案中，本发明是针对这些CPA化合物在人类受试者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼压(OHT)的治疗中升高的或异常波动的IOP的用途。环戊基腺苷一N6-环戊基腺苷
权利要求
1.降低眼内压的方法，包括以下步骤向人的染病的眼睛的前房递送有效量的式I的环戊基腺苷、或其药学上可接受的盐，
2.如权利要求I所述的方法，包括每日施用从I到4次约O.05mg/ml到约7. Omg/ml的式I的化合物的步骤。
3.如权利要求I所述的方法,包括每日施用从I到2次约20-700μ g的式I的化合物的步骤。
4.如权利要求I所述的方法,包括每日施用从I到2次约350μ g的式I的化合物的步骤。
5.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
6.如权利要求I所述的方法,其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
7.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
8.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续超过3小时。
9.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持续超过3小时。
10.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持续超过3小时。
11.如权利要求I所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续至少6小时。
12.如权利要求I所述的方法，另外包括之前、同时或按序施用第二IOP降低剂。
13.如权利要求12所述的方法，其中该第二IOP降低剂选自β_阻断剂、前列腺素类似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制剂、P激酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、离子通道调节剂、神经保护剂、A3拮抗剂、A2A激动剂、以及其组合。
14.降低眼内压的方法，包括以下步骤向人的染病的眼睛的前房递送有效量的呈角膜可渗透形式的式I的环戊基腺苷、或其药学上可接受的盐，
15.如权利要求14所述的方法,包括每日施用从I到4次约O.05mg/ml到约7. Omg/ml的式I的化合物的步骤。
16.如权利要求14所述的方法，包括每日施用从I到2次约20-700μ g的式I的化合物的步骤。
17.如权利要求14所述的方法，包括每日施用从I到2次约350μ g的式I的化合物的步骤。
18.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
19.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
20.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
21.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续超过3小时。
22.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持续超过3小时。
23.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持续超过3小时。
24.如权利要求14所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续至少6小时。
25.如权利要求14所述的方法，其中该角膜可渗透形式是通过递送CPA的角膜可渗透性的纳米粒子来获得的。
26.如权利要求25所述的方法，其中该CPA的角膜可渗透性的纳米粒子小于200nm或约是200nm。
27.如权利要求14所述的方法，其中该方法另外包括之前、同时或按序施用第二IOP降低剂。
28.如权利要求27所述的方法，其中第二IOP降低剂选自β_阻断剂、前列腺素类似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制剂、P激酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、离子通道调节剂、神经保护剂、A1激动剂、A3拮抗剂、A2A激动剂、以及其组合。
29.式II的化合物
30.如权利要求29所述的式II的化合物，其由以下结构或其药学上可接受的盐表示
31.如权利要求30所述的式II的化合物，其由选自以下的结构或其药学上可接受的盐表不:
32.如权利要求29所述的式II的化合物，其由以下结构或其药学上可接受的盐表示
33.如权利要求32所述的式II的化合物，其由以下结构或其药学上可接受的盐表示
34.如权利要求29到33中任何一项所述的化合物，其中R1选自-(C0)CH(CH3)2、-(C0)CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO) C「C1(I 任选地支链脂肪族基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C8环烷基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)芳基；或任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C7杂环；R2选自-H或卤基；并且R3是-H。
35.如权利要求29到34中任何一项所述的化合物，其中R1选自-(CO)CH (CH3) 2或-(CO)(CH2) 6CH3o
36.如权利要求29到34中任何一项所述的化合物，其中R2是-H。
37.通过向人类受试者的染病的眼睛给予有效量的式II的化合物或其药学上可接受的盐而在该人类受试者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相关疾病和病状的方法，
38.如权利要求37所述的方法，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
39.如权利要求37或38所述的方法，其中该式II的化合物由选自以下的结构或其药学上可接受的盐表示
40.如权利要求37所述的方法，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
41.如权利要求40所述的方法，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
42.如权利要求37到41中任何一项所述的方法，其中R1选自-(CO)CH(CH3)2、-(CO)CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO) C「C1(I 任选地支链脂肪族基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C8环烷基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)芳基；或任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2) η0Η取代的-(CO) C3-C7杂环；R2选自-H或卤基；并且R3是-H。
43.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中对于该受试者的染病的眼睛，R1选自-(CO) CH (CH3) 2、- (CO) (CH2) 6CH3、- (CO) CH2C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 3CH3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO)(CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3 或-(CO)苯基。
44.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中R2是-H。
45.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中人类中由升高的IOP引起的疾病和病状选自正常眼压性青光眼、0ΗΤ、以及P0AG。
46.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该方法包括每日施用从I到4次约O. 05mg/ml到约7. Omg/ml的式II的化合物的步骤。
47.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该方法包括每日施用从I到2次约20-700 μ g的式II的化合物的步骤。
48.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该方法包括每日施用从I到2次约350 μ g的式II的化合物的步骤。
49.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%。
50.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%。
51.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多。
52.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续超过3小时。
53.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%-20%持续超过3小时。
54.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低20%或更多持续超过3小时。
55.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该染病的眼睛的IOP被降低至少10%持续至少6小时。
56.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该方法另外包括之前、同时或按序施用第二 IOP降低剂。
57.如权利要求48所述的方法，其中该第二IOP降低剂选自β_阻断剂、前列腺素类似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制剂、P激酶抑制剂、α2激动剂、缩瞳剂、离子通道调节剂、神经保护剂、A1激动剂、A3拮抗剂、A2A激动剂、以及其组合。
58.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该式II的化合物的有效量是至少 20 μ g。
59.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该式II的化合物的有效量是在60μ g 与 700 μ g 之间。
60.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该式II的化合物的有效量是以单次剂量给药的。
61.如权利要求37到42中任何一项所述的方法，其中该式II的化合物的有效量是以每日两次的剂量给药的。
62.眼用药物组合物，包括式II的化合物
63.如权利要求62所述的眼用组合物，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
64.如权利要求63所述的眼用组合物，其中该式II的化合物由选自以下的结构或其药学上可接受的盐表示
65.如权利要求62所述的眼用组合物，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
66.如权利要求65所述的眼用组合物，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
67.如权利要求62到66中任何一项所述的眼用药物组合物，其中R1选自-(CO)CH (CH3) 2、- (CO) CH2C (CH3) 3、_ (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2) 2CH3、- (CO) CH2CH3、- (CO)苯基、或-(CO)C1-Cltl任选地支链脂肪族基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)η0Η取代的-(CO)C3-C8环烷基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的- (CO)芳基；或任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)C3-C7杂环；R2选自-H或卤基；并且R3是-H，以及药学上可接受的载剂或赋形剂。
68.如权利要求62到67中任何一项所述的眼用药物组合物，其中该药学上可接受的载剂或赋形剂选自眼科学可接受的防腐剂、表面活性剂、粘度增强剂、渗透促进剂、胶凝剂、疏水性基质、载剂、缓冲剂、氯化钠、以及水。
69.如权利要求62到67中任何一项所述的组合物，其中所述组合物包括从约O.05mg/ml到约7mg/ml的所述式II的化合物。
70.如权利要求62到67中任何一项所述的组合物，其中所述组合物包括从约O.4mg/ml到约7mg/ml的所述式II的化合物。
71.如权利要求62到67中任何一项所述的眼用药物组合物，其中该组合物另外包括第二 IOP降低剂。
72.如权利要求71所述的眼用药物组合物，其中该第二IOP降低剂选自β -阻断剂、前列腺素类似物、前列酰胺、碳酸酐酶抑制剂、P激酶抑制剂、α 2激动剂、缩瞳剂、离子通道调节剂、神经保护剂、A1激动剂、A3拮抗剂、A2A激动剂、以及其组合。
73.式II的化合物
74.如权利要求73所述的式II的化合物或式II的化合物的前药的用途，其中该式II的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
75.如权利要求74所述的式II的化合物或式II的化合物的前药的用途，其中该式II的化合物由选自以下的结构或其药学上可接受的盐表示
76.如权利要求73所述的式II的化合物或式II的化合物的前药的用途，其中该式II的化合物由选自以下的结构或其药学上可接受的盐表示
77.如权利要求76所述的式II的化合物或式II的化合物的前药的用途，其中该式的化合物由以下结构或其药学上可接受的盐表示
78.如权利要求73到77中任何一项所述的式II的化合物或式II的化合物的前药在人类中降低和/或控制与正常眼压性青光眼、0HT、以及POAG有关的IOP的用途，其中R1选自- (CO) CH (CH3) 2、- (CO) CH2C (CH3) 3、- (CO) C (CH3) 3、- (CO) (CH2)2CH3^ - (CO) CH2CH3^ - (CO)苯基、或-(CO) C1-Cltl任选地支链脂肪族基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)η0Η取代的-(CO)C3-C8环烷基、任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的- (CO)芳基；或任选地被一个或多个羟基或其中η是1-6的-(CH2)nOH取代的-(CO)C3-C7杂环；R2选自-H或卤基；并且R3是-H。
79.式II的化合物，其中该化合物是化合物2a。
80.式II的化合物，其中该化合物是化合物2g。
81.通过向人类受试者的染病的眼睛给予有效量的化合物2a或其药学上可接受的盐而在该人类受试者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相关疾病和病状的方法。
82.通过向人类受试者的染病的眼睛给予有效量的化合物2g或其药学上可接受的盐而在该人类受试者中降低IOP以及由升高的IOP引起的相关疾病和病状的方法。
83.式I的化合物在制造供降低眼内压用的药物中的用途。
84.式II的化合物在制造供治疗升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病状用的药物中的用途。
85.化合物2a在制造供治疗升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病状用的药物中的用途。
86.化合物2g在制造供治疗升高的IOP以及由升高的IOP引起的疾病和病状用的药物中的 用途。
全文摘要
本发明提供了使用N6-环戊基腺苷(CPA)、CPA衍生物或前药、或CPA的角膜渗透性增强的配制品降低人眼内压(IOP)的方法。在一个实施方案中，本发明涉及可渗透到角膜的CPA衍生物或前药。在另一个实施方案中，本发明涉及某些化合物在人类受试者中用于降低和/或控制在青光眼或高眼压(OHT)的治疗中升高的或异常波动的IOP的用途。
文档编号C07H19/167GK102933593SQ201180016307
公开日2013年2月13日 申请日期2011年3月25日 优先权日2010年3月26日
发明者诺曼·N·基姆, 威廉·K·麦克维卡, 托马斯·G·麦考利, 普拉卡什·加格泰普 申请人:伊诺泰克制药公司