专利名称：一种利吡韦林中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种利吡韦林中间体的制备方法，具体说，是涉及一种用于合成利吡韦林的中间体:3- [4- (2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5- 二甲基-苯基]-丙烯腈的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术：
利吡韦林(Rilpivirine，TMC-278)，化学名称为:4_[ [4_[ [4_[ (IE) _2_ 氰基乙烯
基]-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈，其化学结构式如下:
权利要求
1.一种利吡韦林中间体的制备方法，所述中间体为:3_[4-(2-氨基-嘧啶基-4-基氨基)-3，5- 二甲基-苯基]-丙烯腈，具有如下化学结构式:
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的R为甲基或乙基。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述的X为卤素。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤①的反应过程如下:在碱性条件下，先将化合物III进行氨基保护，然后再与化合物II进行缩合反应。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:采用二碳酸二叔丁酯对化合物III进行氨基保护。
6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:所述的缩合反应是采用无机碱或有机碱为去酸剂，采用碘化物加速反应，在30 120°C反应2 24小时；反应溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙醚、四氢呋喃、二氧六环、六甲基磷酰胺、丙酮、乙腈、N-甲基吡咯啉酮、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷中的任意一种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:碘化物与化合物III的摩尔比为0.05: I 2.0: I ;化合物II与化合物III的摩尔比为0.5:1 2.0:1。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于:所述的无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钡中的任意一种或二种以上的混合物；所述的有机碱选自醇钠、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-羟基吡啶、哌啶、N-甲基哌啶、吗啉、N-甲基吗啉中的任意一种或二种以上的混合物；所述的碘化物为碘化钠或碘化钾。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于:所述的无机碱为碳酸钾或碳酸氢钾；所述的有机碱为三乙胺或吗啉。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤②的反应选用锂铝氢还原。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤③的反应选用二氧化锰氧化。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于:所述步骤④的反应是在叔丁醇钾作用下。
全文摘要
本发明公开了一种利吡韦林中间体的制备方法。所述中间体具有如下化学结构式其制备方法包括如下合成路线中的步骤④或步骤③～④或步骤②～③～④或步骤①～②～③～④，其中的R选自C1-4烷基、苯基或苄基，X选自卤素、羟基、巯基、C1-4烷氧基或C1-4烷硫基。本发明所述的制备方法简单，反应条件温和，使用的原料价廉易得，且总摩尔收率能达到80％以上，HPLC纯度达到98.0％以上；应用所制备的中间体合成利吡韦林时，只需使用乙腈重结晶，就能得到HPLC纯度达99％以上的利吡韦林终产物，且每步摩尔收率均达到85％以上，能满足利吡韦林的大规模工业化生产需求，具有实用价值。
文档编号C07D239/48GK103183641SQ201110452058
公开日2013年7月3日 申请日期2011年12月29日 优先权日2011年12月29日
发明者李金亮, 蔡志刚, 邵兰英, 周夏君 申请人:上海迪赛诺药业有限公司, 上海迪赛诺化学制药有限公司