专利名称：N-甲氧基苯基-n-(乙酰)甲基胺合成方法
技术领域：
本发明N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法涉及一种药物中间体合成技术领域，特别是一种4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮的中间体的合成方法。
背景技术：
许多β-内酰胺类抗生素是在20世纪60年代至80年代发展起来的，并随着抗生素耐药性的出现而得到持续发展。因其在治疗方面的高效和低毒性而得到广泛的认同。并成为细菌感染性疾病的临床治疗基石。然而过去50年的广泛应用导致了临床上许多重要的细菌对这些内酰胺类抗生素产生耐药。这些耐药表型已经减少了临床上对内酰胺类抗生素的使用频度。这种耐药性问题的持续存在促使人们研发对内酰胺酶具有高度稳定性，高效抑制性的新型抗生素复合物。目前天然的内酰胺类抗生素的筛选已近乎枯竭，人们将注意力转移到人工合成的内酰胺类抗生素中去。青霉烯是一种新型的非典型的β -内酰胺类复合物，于1977年设计并研制成功， 其分子结构包含了一个青霉素和头孢菌素融合而形成的杂环结构，即向青霉素骨架中引入双键。这类抗生素对内酰胺酶具有高度稳定性，而且抗菌谱广，抗菌活性强。1984年Merk公司首先发明了一类具有独特结构的新型抗生素——碳青霉烯类抗生素，这种抗生素对革兰氏阳性菌和阴性菌、需氧菌、厌氧菌都有很强抗菌活性，且对 β-内酰胺酶稳定，是目前抗菌谱最广的一类内酰胺类抗生素，也是目前治疗重症及多重耐药菌感染的首选药物之一。与碳青霉烯相比，青霉烯对厌氧革兰阳性菌和多数革兰阴性菌的抗菌活性均等同于或优于头孢菌素及青霉素类抗生素。青霉烯还具有优于碳青霉烯的特点，其母体化合物和酯型前药可口服吸收，不易被内酰胺酶水解。同时对肾脱氢肽酶较碳青霉烯稳定。4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮(4-乙酰氧基氮杂环丁酮，以下简称4-ΑΑ，见结构式1)是新型高效抗菌药物碳青霉烯和青霉烯类药物合成的关键中间体，可用于合成亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多尼培南和法罗培南等。此化合物有三个手性中心，存在8种立体异构体，有较大的合成难度，合成步骤较多。Base-induced cyclization of (2R, 3R)-(2S, 3R)-N-2, 4-dimethoxybenzyl-N- bis (ethoxycarbonyl)methyl-2-bromo-3-hydroxybutylamide [J]. Chemistry Letters,
Vol. 12，No. 2 (1983) :169-172中，利用6-氨基青霉烷酸作为手性原料，合成了 4-AA，但是产品收率较低。 Recent Progress in the Synthesis and Chemistry of Azetidinones [J]·
Tetrahedron, Volume 59，Issue 39，September 2003 :7631-7649 中，以酰氯或重氮酮作为烯酮前体，同亚胺发生亲核加成反应成环。该法反应步骤简洁，产品收率高，但最终产物有3种存在形式(顺式、反式、顺反异构共存)，亚胺和酰基氯的取代基、溶剂的性质、试剂的添加顺序都直接影响氮杂环丁酮的生成和产物的立体构型。 EP 0167154 (Al)中，通过手性烯醇(硫)醚与磺酰氯异氰酸酯的环加成反应来合成4-AA，该法已用于工业化生产。 A new simple route for the synthesis of (士)-2_azetidinones starting from β-enaminoketoesters [J]· Tetrahedron Letters, Volume 40, Issue 38,
September 1999 6995-6998中，介绍一种以简单分子内环化反应、较好的收率和较高的立体选择性实现了外消旋体氮杂环丁酮的合成路线，即以乙酰乙酸甲酯为原料，在乙酰丙酮锌的催化作用下，同氰甲酸酯反应生成β -氨基酮酯，经N保护后，分别进行碳氧双键和碳碳双键的还原，最后环化得到氮杂环丁酮。不对称催化合成是近年新开发的技术，JP 2231471 (A)中将该技术用于4-ΑΑ的合成，通过不对称合成控制产物立体构型，建立符合构型要求的3个连续手性中心，成功实现了非天然(碳)青霉烯的合成。近年来，发展最快的方法是利用天然产物为手性源来合成4-ΑΑ，天然手性源主要有L-苏氨酸、L-天冬氨酸、S-乳酸乙酯。其中L-苏氨酸立体选择性高，总收率可达30%。 以L-苏氨酸为起始原料有两种路线，其中一条先在4位引入羧酸乙酯，水解成羧酸后在四氧化三铅作用下取代为乙酰氧基。另一条路线，由L-苏氨酸生成手性环氧丁酸，与N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺缩合，在四氯化钛作用下生成氮杂环丁酮，然后引入羟基保护基， 再经氧化使乙酰基转变为乙酰氧基，最后脱去胺基保护基生成目标化合物4-ΑΑ，见附
图1 之利用天然产物为手性源来合成4-ΑΑ的反应式。专利W09845260提供了 N-甲氧基苯基_Ν_ (乙酰)甲基胺(结构式3 )的合成方法，苯、甲氧基苯胺、三乙胺和氯丙酮混合，搅拌，加热回流30min。反应完成后，冷却，用二氯甲烷和水萃取，水层再用二氯甲烷萃取。两次溶剂层减压浓缩得到固体粗产品。粗产品用色谱柱纯化，洗脱液为正丙醇/乙酸乙酯=2/1。收率达到90%。但是该合成方法是以苯为溶剂，毒性较大，还需经过柱色谱进行纯化，工艺繁琐，而且该方法不适合工业化生产。
为此有必要提供一种采用常用化学试剂为反应和提取溶剂，工艺过程简单，适合工业化生产的合成4-AA的中间体N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺的新工艺。
发明内容
本发明目的在于提供一种合成4-AA的中间体N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以解决4-AA的中间体N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法的现有技术中，化学反应用溶剂毒性大，工艺繁琐不适合工业化生产的问题。本发明采用下列技术方案
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行
一、反应容器中加入适量对氨基苯甲醚(分子式C7H9N0，分子量123.15)，以乙酸乙酯(分子式CH3C00C2H5，分子量88. 11)和三乙胺(分子式(C2H5) 3N，分子量:101. 19)为反应溶剂，反应溶剂添加量为对氨基苯甲醚质量的2 4倍，边搅拌边加热，温度在65 85°C时，滴加氯丙酮(分子式C3H5C10，分子量92. 5)，继续保温反应30 60分钟后，加入适量的水终止反应；
二、静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入石油醚，加入量为对氨基苯甲醚质量的 2 4倍，搅拌养晶1 2小时；
三、抽滤，滤饼用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽滤至干，得到淡黄色晶体为4-AA中间体N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺产品；
其中，所述的对氨基苯甲醚和氯丙酮投料的质量比为(1. l(Tl. 48) 1。具体的，所述的反应溶剂添加量和对氨基苯甲醚的质量比为2 -.1,2. 52 :1，3 :1， 3. 67 1,4 :1。
在上述方案基础上，所述的反应溶剂乙酸乙酯和三乙胺加入量之比按质量比计为 (1. 5 3) :1，具体为1. 5 1,2 1,2. 14 1,2. 82 1,3 10在上述方案基础上，所述的水加入量为对氨基苯甲醚质量的2 4倍。在上述方案基础上，所述步骤一中氯丙酮30 40分钟内缓缓加入完毕。在上述方案基础上，所述步骤二中的石油醚添加量和对氨基苯甲醚的质量比为 (2 4) :1，具体的，为 2 :1，2· 90 :1，3 :1，3· 75 :1，4 :1。在上述方案基础上，所述步骤二中养晶温度控制在-10 0°C。本发明的技术方案工艺简单，适合工业化生产，溶剂毒性低易回收，摩尔收率在 75%以上，经HPLC检测产品纯度> 93%。本发明方法以乙酸乙酯、石油醚等常用化学试剂为反应和提取溶剂，工艺过程简单，适合工业化生产，克服了现有4-AA的中间体N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成技术中，化学反应用溶剂毒性大，工艺繁琐不适合工业化生产的问题。说明书附图
附图1之利用天然产物为手性源来合成4-AA的反应式。
具体实施例实施例1
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在IOOOmL四口瓶中加入102g( 0. 83mol)对氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 搅边同时水浴锅中升温，当内温升至65°C时，保持恒温，用漏斗迅速加入92. 5g(l mol)氯丙酮，保留回流30min后，加入305g水终止反应。
静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入305g石油醚，置于低温水槽中，降温至-10°c，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为43. 7%，经HPLC检测，含量87. H实施例2
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在IOOOmL四口瓶中加入102g(0. 83 mol)对氨基苯甲醚，184g乙酸乙酯，122g三乙胺， 搅边同时水浴锅中升温，当内温升至65°C时，保持恒温，缓缓加入92. 5g(l mol)氯丙酮，在 30min内滴加完毕，保温回流30min后，加入305g水终止反应。静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入305g石油醚，置于低温水槽中，降温至-10°c，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为70. 2%，经HPLC检测，含量94. 4%。实施例3
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在IOOOmL四口瓶中加入148g (1. 2mol)对氨基苯甲醚，197g乙酸乙酯，99g三乙胺，搅边同时水浴锅中升温，当内温升至85°C时，保持恒温，缓缓加入IOOg (l.OSmol)氯丙酮，在 40min内滴加完毕，保温回流60min后，加入水终止反应。静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入592g石油醚，置于低温水槽中，降温至 0°C，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用15g石油醚淋洗后，再用45g水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为69. 9%，经HPLC检测，含量96. 1%。实施例4
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在IOOOmL四口瓶中加入127. 5g (1. 04mol)对氨基苯甲醚，220g乙酸乙酯，103g三乙胺，搅边同时水浴锅中升温，当内温升至70°C时，保持恒温，缓缓加入103g(l. llmol)氯丙酮，在35min内滴加完毕，保温回流45min后，加入390g水终止反应。静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入370g石油醚，置于低温水槽中，降温至_5°C，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用IOg石油醚淋洗后，再用30g水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为 N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为72. 7%，经HPLC检测，含量95. 8%。实施例5
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在80L反应罐中加入12. 3公斤对氨基苯甲醚，36. 9公斤乙酸乙酯，12. 3公斤三乙胺， 搅边同时升温反应罐，当罐内温度升至65 75°C时，保持恒温，缓缓加入9. 25公斤氯丙酮，
6在3(T40min内滴加完毕，反应3(T40min后，加入49. 2公斤水终止反应。静止分层后，下层水相弃去，有机相转至低温结晶罐中，加入24. 6公斤石油醚，降温至-i(Hrc，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用1公斤石油醚淋洗后，再用3公斤水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为69. 5%，经HPLC检测，含量94. 3%。实施例6
一种4-乙酰氧基氮杂环丁酮中间体合成工艺，按照下述步骤进行 在200L反应罐中加入23. 4公斤对氨基苯甲醚，63. 4公斤乙酸乙酯，22. 5公斤三乙胺， 搅边同时升温反应罐，当罐内温度升至75、5°C时，保持恒温，缓缓加入18. 5公斤氯丙酮， 在3(T40min内滴加完毕，反应5(T60min后，加入52公斤水终止反应。静止分层后，下层水相弃去，有机相转至低温结晶罐中，加入87. 8公斤石油醚，降温至-i(Hrc，搅拌养晶广2小时。抽滤，滤饼用2公斤石油醚淋洗后，再用6公斤水淋洗，抽滤至干后，得到淡黄色晶体为N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺。产品收率为66. 2%，经HPLC检测，含量93. 3%。
权利要求
1.一种N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于，以对氨基苯甲醚为原料，按照下述步骤进行一、反应容器中加入对氨基苯甲醚和重量为2.5 3. 42倍对氨基苯甲醚质量的反应溶剂，该反应溶剂为乙酸乙酯和三乙胺，边搅拌边加热，温度在65、5°C时，加入氯丙酮，继续保温反应3(Γ60分钟后，加入适量的水终止反应；二、静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入石油醚后，搅拌养晶广2小时；抽滤，滤饼用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽滤至干，得到淡黄色晶体为N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺产品；其中，所述的对氨基苯甲醚和氯丙酮的加入量按摩尔比计为(0. 83 1. 11) :1。
2.根据权利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于溶剂乙酸乙酯和三乙胺加入量按重量比计为(2. 1 2. 33) :1。
3.根据权利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述水的加入量为对氨基苯甲醚质量的3 4倍。
4.根据权利要求1或2所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步骤一中氯丙酮在3(Γ40分钟内滴加完毕。
5.根据权利要求4所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述的石油醚添加为对氨基苯甲醚质量的2. 7 3. 93倍。
6.根据权利要求1所述的N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，其特征在于所述步骤二中养晶温度控制在-10 o°c。
全文摘要
本发明涉及N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺合成方法，以对氨基苯甲醚和氯丙酮为原料，按照下述步骤进行一、反应容器中加入对氨基苯甲醚和作为反应溶剂的乙酸乙酯和三乙胺，反应溶剂添加量为对氨基苯甲醚质量的2～4倍，边搅拌边加热，温度在65~85℃时，加入氯丙酮，继续保温反应30~60分钟后，加入适量的水终止反应；二、静止分层后，下层水相弃去，有机相中加入石油醚后，搅拌养晶1~2小时；三、抽滤，滤饼用石油醚淋洗后，再用水淋洗，抽滤至干，得到淡黄色晶体为N-甲氧基苯基-N-(乙酰)甲基胺产品。本发明方法所用溶剂毒性低、易回收，工艺过程简单，适合工业化生产，摩尔收率在75%以上，经HPLC检测产品纯度>93%。
文档编号C07C225/06GK102491912SQ201110445909
公开日2012年6月13日 申请日期2011年12月28日 优先权日2011年12月28日
发明者于永宏, 刘明, 姜文婷, 张道凌, 郑玉林 申请人:上海新亚药业有限公司, 上海新先锋药业有限公司, 辽宁美亚制药有限公司