专利名称：一种制备多尼培南的方法
技术领域：
本发明涉及有机合成制备化学领域，特别是一种制备多尼培南的方法。 背景技术：
多尼培南是由日本盐野义制药株式会社开发的碳青霉烯类新广谱抗生素，具有抗菌谱广，对绝大多数β -内酰胺酶稳定的特点，其结构如式(I)所示，是一个新的1 β -甲基碳青霉烯抗生素，2位侧链是氨基磺酰胺取代的四氢吡咯环。构效关系研究表明，多尼培南侧链氨基的酰化或磺酰化有利于抗菌活性的增加，对革兰氏阳性菌的抑制活性高于美罗培南，对革兰氏阴性菌的抑制活性高于亚胺培南，对亚胺培南耐药菌也有效，对丝氨酸β -内酰胺酶和肾脱氢肽酶稳定(中国新药杂志2003年第12卷第9期700-703)，可用于腹腔感染、下呼吸道感染、妇科感染、泌尿生殖道感染、骨关节感染、皮肤和软组织感染、心内膜炎、 重症脑膜炎、败血症等重症感染，往往是其他抗感染药无效情况下的最后一道防线。
权利要求
1. 一种制备多尼培南的方法，其特征在于具体制备步骤如下(1)向反应器中加入pH= 6. 8 7. 8的缓冲液，降温至0 15°C ；主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和缓冲液的用量比为lg/5 15mL ；(2)向反应器中依次加入金属催化剂，醚类溶剂稀释的主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯的结构式为 Il^f 丫)^ ρ 滴COOPNB^ HN~KPNZ O NH2，加醚类溶剂稀释的氢载体，滴毕于O 15°C保温4. 5 证至反应完全，其中主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和金属催化剂的用量比为lg/0. 5 lg，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1 8 15，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为lg/4 IOmL,主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为lg/Ι 5mL ；(3)步骤( 反应毕，将反应所得产物进行抽滤，滤液用醚类溶剂萃取，分液所得水相依次加入活性炭脱色，氯化镁稳定，其中主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚类溶剂的用量比为lg/ΙΟ 20mL，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比为lg/0. 05 0. Ig,主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和氯化镁的用量比为lg/0. 4 0. 8g ；(4)将步骤(3)中脱色和稳定后的水相过滤，通过向滤液滴加水溶性有机溶剂析晶，得多尼培南粗品；主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和水溶性有机溶剂的用量比为 lg/100 200mL ；(5)将步骤(4)所得多尼培南粗品溶解后通过膜分离得到纯度99%以上的多尼培南， 可直接作为API使用。
2.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤(1)中，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和缓冲液的用量比为lg/8 12mL，降温温度为5 10°C。
3.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤( 中，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和催化剂的用量比为lg/0. 6 0. 8g，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和氢载体的摩尔比为1 10 12，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释主原料的醚类溶剂的用量比为lg/6 8mL，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和稀释氢载体的醚类溶剂的用量比为lg/2 3mL，反应温度为5 10°C。
4.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤C3)中，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和醚类溶剂的用量比为lg/14 18mL，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和活性炭的用量比为lg/0. 07 0. 08g，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和氯化镁的用量比为lg/0. 5 0. 7g。
5.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤(4)中，主原料保护的吡咯烷硫基碳青霉烯和水溶性有机溶剂的用量比为lg/150 180mL。
6.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤(1)中，缓冲液为pH = 6. 8 7. 8的N-甲基吗啉和乙酸的混合溶液。
7.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤( 中，金属催化剂为钯碳、钼碳、二氧化钼或雷尼镍，氢载体为甲酸、草酸或乙醛酸，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4-二氧六环。
8.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤C3)中，醚类溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲基叔丁基醚或1，4_ 二氧六环。
9.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤(4)中，水溶性有机溶剂为乙腈、甲醇或乙醇。
10.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于所说的步骤(1)中， 缓冲液为PH = 7. 5的N-甲基吗啉和乙酸的混合溶液；所说的步骤O)中，金属催化剂为 10%钯碳，氢载体为甲酸，醚类溶剂为四氢呋喃；所说的步骤(3)中，醚类溶剂为甲基叔丁基醚；所说的步骤(4)中，水溶性有机溶剂为乙腈。
11.根据权利要求1所说的一种制备多尼培南的方法，其特征在于不同PH值的催化体系下的反应结果不同，见下表
全文摘要
本发明涉及一种制备多尼培南的方法，通过氢转移催化将多尼培南前体保护的吡咯烷硫基碳青霉烯还原为多尼培南，该法化学反应条件温和，工艺简单，转化率和收率均较高，所的产品纯度稳定在99％以上；整个工艺的溶剂和催化剂均可以回收套用，大大节约生产成本，适用于规模化生产，为培南类化合物提供了一种新的思路和方法。
文档编号C07D477/20GK102372714SQ20111040323
公开日2012年3月14日 申请日期2011年12月7日 优先权日2011年12月7日
发明者周炎, 李常峰, 洪浩, 陈朝勇 申请人:凯莱英医药化学(阜新)技术有限公司, 凯莱英医药集团(天津)股份有限公司, 凯莱英生命科学技术(天津)有限公司, 吉林凯莱英医药化学有限公司, 天津凯莱英制药有限公司