专利名称：一种罗氟司特中间体的制备方法
一种罗氟司特中间体的制备方法技术领域
一种罗氟司特中间体的制备方法
背景技术：
权利要求
1. 一种罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)的制备方法，其特征在于，包括以下合成步骤
2.根据权利要求1所述的式(III)化合物，X为氯或溴。
3.根据权利要求1所述的式(III)、式(IV)和式(V)化合物，其中R为一个或多个相同或不同的取代基，取代基选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、羧基、磺酰基、巯基、三氟甲基、 硝基、苯基、苄基、苄氧基、吡啶基、哌啶基、羟烷基、C1-C6烷基或烷氧基、全部或部分由氟取代的C1-C6烷基或烷氧基A1-C6烷硫基,C1-C6烷氧基羰基或氨基、C1-C6烷基羰基、单或二取代的C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基羰基氧基、CfC6烷氧基取代的C1-C6烷基、C3-C7环烷基或环烷氧基、C3-C7的环烷基甲氧基。
4.根据权利要求1所述的制备方法，合成步骤(1)中，3，4_二羟基苯甲醛(II)与化合物(III)的摩尔比为1 (0.8 3. 8)，反应温度为0 130°C，反应时间为0 48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1 C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、 LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为C1 C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、二甲苯、01^、0默(、01^0，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；所得产物化合物(IV)重结晶选用的溶剂为C1 C6的醇、石油醚、正己烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙醚、异丙醚，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
5.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(2)中，卤代甲基环丙烷包括氯甲基环丙烷，溴甲基环丙烷，碘甲基环丙烷；化合物(IV)与卤代甲基环丙烷的摩尔比为 1 (0.8 3. 8)，反应温度为0 130°C，反应时间为0 48小时；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1-C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂为 C1-C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、异丙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、 甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMS0，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
6.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤(3)中，催化剂选自钯碳、氢氧化钯、 Raney镍，所用的溶剂选自水、C1 C8的醇、甲酸、乙酸、丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、乙腈、甲苯、二甲苯、DMF、DMAC、DMS0，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂；反应温度为0 130°C，反应时间为0 48小时。
7.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤中，二氟一氯甲烷的通入时间为 0 48小时；反应温度为0 130°C，反应时间为0 48小时；该反应在碱性条件下进行， 所用的碱选自C1 C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自 C1-C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、 DMF、DMAC、DMS0,包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
8.根据权利要求书1所述的制备方法，合成步骤( 中，所用的双氧水的浓度为 50%;3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛(VII)与双氧水的摩尔比为1 (0.8 10)；该反应在碱性条件下进行，所用的碱选自C1 C8的醇钠、氢化钠、氨基钠、丁基锂、叔丁醇锂、 LDA、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、三乙胺、二乙胺、乙二胺；所用的溶剂选自C1 C6的醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙醚、水、乙腈、丙酮、丁酮、四氢呋喃、甲苯、DMF、DMAC、DMS0，包括以上所述的单一溶剂或两种及多种溶剂组成的混合溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种罗氟司特中间体的制备方法，其特征在于以3，4-二羟基苯甲醛为原料，经过苯环无取代、单取代或多取代的苄基保护4-位羟基，卤代甲基环丙烷醚化3-位羟基，再催化氢解得到4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛，4-羟基-3-环丙甲氧基苯甲醛经二氟一氯甲烷醚化、氧化得到罗氟司特中间体3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(I)；本发明具有操作简便，反应条件温和，质量稳定，后处理简单，无需柱层析等繁琐操作，适合工业化生产。
文档编号C07C65/26GK102503815SQ201110355750
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月11日 优先权日2011年11月11日
发明者李昂, 江传亮, 钟永刚, 陈国华 申请人:南京天海医药科技有限公司