专利名称：莫西沙星中间体〔1s，6r〕—8—苄基—7，9—二氧—2，8—二氮杂双环［4．3．0］壬烷的制备方法
技术领域：
本发明涉及医药中间体生产技术领域，特别涉及一种莫西沙星中间体 8-苄基-7，9- 二氧-2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷的制备方法。 莫西沙星是8-甲氧基氟喹诺酮类广谱抗菌药物，用于治疗急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎呼吸道感染的成人，以及皮肤和软组织感染。1999年在德国和美国上市，2002年在中国上市。莫西沙星的化学名称为1-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-K4a ，7a )_八氢吡咯并[3，4_b]吡啶-6-基]_4_氧-1，4- 二氢喹-3-羧酸
权利要求
1. 一种莫西沙星中间体67 )- 8-苄基-7，9-二氧-2，8-二氮杂双环[4. 3. 0]壬烧的制备方法，其特征在于所述的制备方法为以结构式如I所示的顺式-8-苄基_7，9- 二氧-2，8-二氮杂双环[4. 3.0]壬烷为原料，与结构式如III所示的拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶剂中进行拆分，形成结构式如IV所示的(L ，67 ) -8-苄基-7，9- 二氧-2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷·Ν-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶，过滤并洗涤结晶，该结晶在碱性水溶液中游离，用甲苯或二氯甲烷提取，有机相经干燥，过滤，减压浓缩，得到结构式如V所示的 (L ，67 ) - 8-苄基-7，9- 二氧-2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷，制备流程如下所示
2.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于冷却至1(T30°C结晶。
3.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于所述的原料和拆分剂的摩尔比是1 0. 4 2。
4.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述的原料和拆分剂的摩尔比是1 0. 5 1。
5.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为单一有机溶剂，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、1，4- 二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷中的一种，所述的单一有机溶剂的用量为每Ig原料加广30ml单一有机溶剂。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的单一有机溶剂的用量为每Ig 原料加3 10ml单一有机溶剂。
7.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于所述的拆分溶剂为混合溶剂，混合溶剂由单一有机溶剂与水混合组成，单一有机溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、、1，4- 二氧六环、乙醚、甲基叔丁基醚、丙酮、丁酮、4-甲基-2-戊酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、 1，2-二氯乙烷中的一种，所述的混合溶剂的用量为单一有机溶剂加入量为每Ig原料用广30ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1 :0. 5 10，组合形成的混合溶剂量。
8.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的混合溶剂的用量为单一有机溶剂加入量为每Ig原料用3 10ml单一有机溶剂，水加入量为原料与水摩尔比1 :0. 5 3，组合形成的混合溶剂量。
9.根据权利要求1或2或3所述的制备方法，其特征在于结构式如IV所示的 (L ，67 ) -8-苄基-7，9- 二氧-2，8- 二氮杂双环[4. 3. 0]壬烷· N-乙酰-L-亮氨酸盐的结晶用乙腈或四氢呋喃重结晶。
全文摘要
本发明公开了一种莫西沙星中间体(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法。顺式-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷和N-乙酰-L-亮氨酸在拆分溶剂中形成(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷·N-乙酰-L-亮氨酸非对映体盐的结晶，结晶在Na2CO3或NaHCO3等碱性水溶液中游离，用有机溶剂提取，有机相减压浓缩，得到(1S,6R)-8-苄基-7,9-二氧-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。本发明生产成本低，拆分操作简便，避免了后续反应繁琐的纯化过程，产物不仅光学纯度高，而且含量较高。
文档编号C07D471/04GK102408427SQ20111032320
公开日2012年4月11日 申请日期2011年10月22日 优先权日2011年10月22日
发明者张柏林, 张柯华, 戴鹏 申请人:上海普洛康裕药物研究院有限公司, 浙江普洛康裕制药有限公司