专利名称：一种硫酸头孢噻利的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药品的合成方法，特别涉及一种硫酸头孢噻利的合成方法。
背景技术：
硫酸头孢噻利(cefoselis, FK — 037)是日本藤泽药品工业株式会社和美国Johnson公司共同研制开发的第四代注射头孢菌素，1998年首次在日本上市。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的活性，特别对甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌具有很强的抗菌活性，另外对P -内酰胺酶非常稳定，临床上对需氧G+细菌分离菌株，作用与头孢匹姆相似，但比头孢他定、头孢哌酮和头孢唑肟强。对耐甲氧西林的金葡菌显强效，对甲氧西林敏感的金葡菌的作用与头孢匹姆相似。在临床上得到广泛的应用。静脉注射头孢噻利，血药浓度高，半衰期长，在人体内分布广泛，不良反应发生率低，是治疗严重感染的又一选择。硫酸头孢噻利的合成报道比较多，主要合成路线为以7-叔丁氧羰基氨基-3-氯甲基-3-头孢烯-4羧酸二苯甲酯、7-苯乙酰胺-3-氯甲基头孢烷烯酸对甲氧基苄酯(GCLE)、7-烷酰氨基-[3-烷酰氨基-2- (2-烷酰氧乙基)_1_吡唑基]甲基_3_头孢烯-4-羧酸盐化合物(ACLE)为原料，分别在C-3位引入5-氨基-1-羟乙基吡唑，在7位引入2-顺式甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑基-4)-乙酰基而实现的。这些方法的收率都不高，并且存在头孢母核原料难以购买，反应条件苛刻，不利于连续性、大规模工业化生产，使其应用前景受到限制。国内在其合成技术研究上虽有一定的进展，但成本较高，质量欠佳。因此，急需开发一种成本较低，操作简单，原料易得的合成路线来合成硫酸头孢噻利。
发明内容
本发明目的在 于提供一种硫酸头孢噻利的合成方法。本发明目的是通过如下技术方案实现的本发明硫酸头孢噻利的合成方法步骤如下A. 7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2_羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸盐的合成将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1_30重量倍有机溶剂中，搅拌冷却至10°C，搅拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N-二甲基甲酰胺，回流反应2-6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1_3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；B.硫酸头孢噻利的合成7 3-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为1-5倍置于有机溶剂和水比例为
I 1-10的混合溶剂，用碱调PH值到7. 0-9. 0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1-2，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下A. 7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸盐的合成将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有机溶剂中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反应4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7 0 -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；B.硫酸头孢噻利的合成7 3-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为3倍置于有机溶剂和水比例为1: 5的混合溶剂，用碱调PH值·到8. 0溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1. 5，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下A. 7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2_羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸盐的合成80重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10°C，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份的三甲基碘硅烷、I重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到_5°C，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在0 _5°C，搅拌反应2h ;在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑。在0°C下搅拌反应过夜。第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至(TC，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌I小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 ^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；B.硫酸头孢噻利的合成在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至0°C ;加入80重量份7 ^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20 25分钟内，温度不能超过5°C，滴加22重量份三乙胺调节体系PH到9. 0，搅拌30分钟；缓慢升温至25°C，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20%硫酸，调节溶液pH值至I 2 ;在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌I小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。本发明硫酸头孢噻利的优选合成方法如下A. 7 P -胺基-3-[3-胺基-2- (2_羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸盐的合成40重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，搅拌冷却至10°C ；搅拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份三甲基碘硅烷、I重量份N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到_5°C左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完毕，反应温度控制在0 _5°C，搅拌反应2h ;在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在(TC下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入30重量份甲醇、150重量份浓盐酸、150重量份水混合液中，搅拌冷却至0°C，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1000重量份丙酮，产生大量的晶体；搅拌约Ih后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；B.硫酸头孢噻利的合成在烧瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，搅拌冷却至(TC;加入40重量份的7 ^ -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份的AE活性酯，在搅拌下，于20 25min内，温度不能超过5°C，分批加入碳酸氢钠，调体系PH到9. 0，搅拌30min ;缓慢升温至25°C，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份的乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20%硫酸，调节pH值至I 2，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌I小时冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。上述有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。本发明硫酸头孢噻利的合成方法通过7-氨基头孢烷酸(7-ACA)与六甲基二硅烷胺(HMS)和三甲基碘硅烷(TMSI)作用，得到保护氨基、羧基的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)然后用三甲基碘硅烷(TMSI)活化三位，连接三位侧链，随即盐酸脱保护得到关键中间体
7^ -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐，再与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)缩合得到头孢噻利。本发明合成方法以便宜易得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料，具有合成路线简单、操作方便、合成收率高、成本低等优点，更适宜于大规模工业化生产、质量更高。
图1为本发明硫酸头孢噻利合成路线示意图。
具体实施例方式
下述实施例用于进一步说明但不限于本发明。实施例1本发明硫酸头孢噻利的合成方法在配有搅拌器、温度计、氮气导管及恒压滴液漏斗的2000ml四口烧瓶中，加入80g(0. 295mol)7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800g 二氯甲烷，搅拌冷却至10°C左右。搅拌下加A 110g(0. 68mol)六甲基二硅烷胺、Ig三甲基碘硅烷、Ig N，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；然后降温到_5°C左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125g (0. 625mol)，滴加完毕，反应温度控制在0 _5°C，搅拌反应2h。在此温度范围内，慢慢分批加入，80g(0.44mol)5-甲酰胺基胺基_1_(2_甲酰氧乙基)吡唑。在0°C下搅拌反应过夜。第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口烧瓶中，加入60g的甲醇、300g浓盐酸、300g水，搅拌冷却至0°C，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500g丙酮，产生大量的晶体。搅拌约Ih后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐83. 5克，收率75. 9% ;在500ml三口烧瓶中，加入80g四氢呋喃和80g水，搅拌冷却至0 °C ;加入80g(0. 216mol) 7^-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80g(0. 227mol)AE活性酯，在搅拌下，于20 25min内滴加22g(0. 216mol)三乙胺调节体系PH到9. 0,滴加过程温度不能超过5°C，加完之后，搅拌30min ;缓慢升温至25°C左右，再搅拌反应4h。反应液用200g乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在5°C左右，溶液用20%硫酸调节pH值至I 2 ;在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌Ih ;冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利117g，收率 87. 5%。实施例2本发明硫酸头孢噻利的合成方法7 P -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯_4_羧酸盐酸盐的合成在2000ml四口烧瓶中，加入40g(0. 147mol) 7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800g乙腈，搅拌冷却至10°C左右。搅拌下加入80g(0.5mol)六甲基二硅烷胺、Ig三甲基碘硅烷、Ig N，N-二甲基甲酰胺，然后自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；然后降温到-5°C左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80g(0. 4mol)，滴加完毕，反应温度控制在0 _5°C，搅拌反应2h ;在此温度范围内，慢慢分批加入，80g(0. 437mol)5-甲酰胺基胺基-1-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在01下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；在5000ml三口烧瓶中，加入30g的甲醇、150g浓盐酸、150g水，搅拌冷却至(TC，将上述棕青色透明溶液缓慢加入该混合液中，搅拌反应5小时；然后分液,弃去有机相收集水相,搅拌下，向水 相，缓慢加入IOOOg丙酮，产生大量的晶体；搅拌约Ih后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 P -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐40. 5克，收率73. 9% ;硫酸头孢噻利的合成在500ml三口烧瓶中，加入80g乙腈和80g水,搅拌冷却至(TC;加入40g (0. 108mol) 7^-胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80g(0. 227mol)AE活性酯,在搅拌下,于20 25min内分批加入碳酸氢钠，调体系PH到9. 0，加过程温度不能超过5°C，加完之后，搅拌30min ;缓慢升温至25°C左右，再搅拌反应4h ;反应液用200g乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在5°C左右，溶液用20%硫酸调节pH值至I 2。在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌lh。冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利 58g，收率 87. 5%0
权利要求
1.一种硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于 A.将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量1_30重量倍有机溶剂中，搅拌冷却至10°C，搅拌下加入7-ACA投料量1-5重量倍的六甲基二硅烷胺(HM S)和三甲基碘硅烷(TMSI)、N，N- 二甲基甲酰胺，回流反应2-6小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量1-5重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量1-3重量倍的5-甲酰胺基胺基-1- (2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐； B.硫酸头孢噻利的合成7β -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为1-5倍置于有机溶剂和水比例为I 1-10的混合溶剂，用碱调PH值到7. 0-9. O溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1-2，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。
2.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于 Α.将7-氨基头孢烷酸(7-ACA)加入到7-ACA投料量10重量倍有机溶剂中，加入7-ACA投料量3重量倍的六甲基二硅烷胺(HMDS)和三甲基碘硅烷(TMSI)，回流反应4小时，得到棕色反应液，冷至室温，滴加7-ACA投料量3重量倍的三甲基碘硅烷基，然后滴加7-ACA投料量2重量倍的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑，再经酸解得到7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐； B.硫酸头孢噻利的合成7 β -胺基-3-[3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐和AE活性酯重量比为3倍置于有机溶剂和水比例为1: 5的混合溶剂，用碱调PH值到8. O溶解并发生酰化反应得到头孢噻利溶液；在头孢噻利水溶液中加入稀硫酸，调节溶液PH值到1. 5，即生成硫酸头孢噻利，加入异丙醇析晶得到硫酸头孢噻利。
3.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于 Α. 7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成80重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的二氯甲烷，搅拌冷却至10°C，搅拌下加入110重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份的三甲基碘硅烷、I重量份的N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到_5°C，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷125重量份，反应温度控制在O _5°C，搅拌反应2h ;在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在(TC下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入加入60重量份甲醇、300重量份浓盐酸和300重量份水的混合液中，搅拌冷却至0°C，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1500重量份的丙酮；搅拌I小时后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐； B.硫酸头孢噻利的合成在烧瓶中，加入80重量份的四氢呋喃和80重量份的水，搅拌冷却至(TC;加入80重量份7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份AE活性酯，在搅拌下，于20 25分钟内，温度不能超过50C，滴加22重量份三乙胺调节体系PH到9. 0，搅拌30分钟；缓慢升温至25°C，再搅拌反应.4小时；反应液用200重量份乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20%硫酸，调节溶液pH值至I 2 ;在搅拌下，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌I小时；冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
4.如权利要求1所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于 A.7 β -胺基-3- [3-胺基-2- (2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐的合成40重量份的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)、800重量份的乙腈，搅拌冷却至10°C ;搅拌下加入80重量份的六甲基二硅烷胺、I重量份三甲基碘硅烷、I重量份N，N-二甲基甲酰胺，自然升到室温，在室温下搅拌反应5-12个小时；降温到-50C左右，在氮气保护下，滴加三甲基碘硅烷80重量份，滴加完毕，反应温度控制在O -5°C，搅拌反应2h ;在此温度范围内，慢慢分批加入，80重量份的5-甲酰胺基胺基-l-(2-甲酰氧乙基)吡唑；在01下搅拌反应过夜；第二天缓慢升温至14°C，搅拌反应2. 5h，得到棕青色透明溶液；将棕青色透明溶液缓慢加入30重量份甲醇、150重量份浓盐酸、150重量份水混合液中，搅拌冷却至0°C，搅拌反应5小时；然后分液，弃去有机相收集水相，搅拌下，向水相，缓慢加入1000重量份丙酮，产生大量的晶体；搅拌约Ih后，冰水冷却，抽滤，滤饼用丙酮淋洗，真空干燥，得到白色晶体，即7 β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1_吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐； B.硫酸头孢噻利的合成在烧瓶中，加入80重量份乙腈和80重量份水，搅拌冷却至(TC ;加入40重量份的7β -胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)_1_吡唑嗡甲基]_3_头孢烯-4-羧酸盐酸盐、80重量份的AE活性酯，在搅拌下，于20 25min内，温度不能超过5°C，分批加入碳酸氢钠，调体系PH到9. 0，搅拌30min ;缓慢升温至25°C，再搅拌反应4小时；反应液用200重量份的乙酸乙酯分两次萃取，合并水相，用活性炭脱色；在头孢噻利水溶液中加入20%硫酸，调节pH值至I 2，向滤液中滴加异丙醇至出现大量的晶体，继续搅拌I小时冷却、抽滤，用异丙醇淋洗，常温减压干燥，得到白色晶体即硫酸头孢噻利。
5.如权利要求1或2所述的硫酸头孢噻利的合成方法，其特征在于 有机溶剂为四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷中的一种或几种。
全文摘要
本发明公开一种硫酸头孢噻利的合成方法，该方法以7-氨基头孢烷酸(7-ACA)为原料合成关键中间体7β-胺基-3-[3-胺基-2-(2-羟乙基)-1-吡唑嗡甲基]-3-头孢烯-4-羧酸盐酸盐；再与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯(AE活性酯)缩合得到头孢噻利。本发明合成方法具有原料易得、合成路线简单、操作方便、合成收率高、成本低等优点。
文档编号C07D501/04GK103044454SQ20111031037
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月14日 优先权日2011年10月14日
发明者崔德修, 李重阳, 李明研 申请人:四川科伦药业股份有限公司