专利名称：从环十二酮反应中获得高纯度麝香酮的方法
技术领域：
本发明涉及一种通过分子蒸馏技术分离纯化环十二酮反应中间体和终产物，规模化获得高纯度麝香酮的方法，属于人工合成麝香酮的精制加工技术。
背景技术
磨香最早记载在公元前5世纪时的犹太法典《塔木德经》(Talmud, Brachot 43)中，麝香作为一种源自动物的香料被提及。天然麝香在药物和香料工业中用途非常广泛，其来源是一种生活于西藏地区的雄性磨鹿(Moschus moschiferus L.)腺体分泌。由于麝鹿匮乏，通过猎杀麝鹿提取麝香非常困难，获取一公斤麝香需牺牲30 到50只麝鹿，因此百年来化学家对麝香的研究非常关注。1906年Walbaum分离出天然麝香的主要成分一大环内脂类化合物，1926年Ruzicka确定其分子结构为3-甲基环十五酮(磨香酮)，1951年Stallberg-Stenhagen和Ark Kemi首次合成了磨香酮，之后麝香酮新合成技巧不断出现，概括起来其合成方法主要通过三条途径实现 'I' α, ω-双官能团化合物的分子内关环，(2)环十五烷酮的甲基化，⑶环十二烷酮扩环。 α，ω-双官能团化合物的分子内关环途径研究非常热门，但合成步骤长、产率低等问题仍然没有得到彻底解决；环十五烷酮的甲基化途径理论上有重要意义，但环十五烷酮价格偏高，实际应用仍然受到限制；环十二烷酮扩环途径中环十二烷酮的价格较为便宜，在工业化生产麝香酮方面有一定的发展前景。由于麝香酮作为药用和香料用途的大量需求和纯度要求的特殊性，探索简单、经济地的环十二酮反应，并从中获得高纯度麝香酮，是合成麝香酮走向工业化的关键。
分子蒸馏是一种在高真空下操作的蒸馏方法，这时蒸气分子的平均自由程大于蒸发表面与冷凝表面之间的距离，从而可利用料液中各组分蒸发速率的差异，对液体混合物进行分离。当液体混合物沿加热板流动并被加热，轻、重分子会逸出液面而进入气相，由于轻、重分子的自由程不同，因此，不同物质的分子从液面逸出后移动距离不同，若能恰当地设置一块冷凝板，则轻分子达到冷凝板被冷凝排出，而重分子达不到冷凝板沿混合液排出。 这样，达到物质分离的目的。在沸腾的薄膜和冷凝面之间的压差是蒸汽流向的驱动力，对于微小的压力降就会引起蒸汽的流动。在Imbar下运行要求在沸腾面和冷凝面之间非常短的距离，基于这个原理制作的蒸馏器称为短程蒸馏器。
短程蒸馏器是一个工作在广0· OOlmbar压力下热分离技术过程，它较低的沸腾温度，非常适合热敏性、高沸点物。其基本构成带有加热夹套的圆柱型筒体，转子和内置冷凝器；在转子的固定架上精确装有刮膜器和防飞溅装置。内置冷凝器位于蒸发器的中心，转子在圆柱型筒体和冷凝器之间旋转。短程蒸馏器由外加热的垂直圆筒体、位于它的中心冷凝器及在蒸馏器和冷凝器之间旋转的刮膜器组成。
蒸馏过程是物料从蒸发器的顶部加入，经转子上的料液分布器将其连续均匀地分布在加热面上，随即刮膜器将料液刮成一层极薄、呈湍流状的液膜，并以螺旋状向下推进。在此过程中，从加热面上逸出的轻分子，经过短的路线和几乎未经碰撞就到内置冷凝器上冷凝成液，并沿冷凝器管流下，通过位于蒸发器底部的出料管排出；残液即重分子在加热区下的圆形通道中收集，再通过侧面的出料管中流出。
分子蒸馏技术在精细化工、医药、香料等行业中可用于碳氢化合物、原油及类似物的分离，表面活性剂的提纯及化工中间体的制备，羊毛脂及其衍生物的脱臭、脱色；塑料增塑剂、稳定剂的精制以及硅油、石蜡油、高级润滑油的精制等。在天然产物的分离上，许多芳香油的精制提纯，都应用分子蒸馏而获得高品质精油
发明内容
本发明提供了一种从环十二酮反应中获得高纯度麝香酮的方法，主要通过纯化环十二酮反应的中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，用分子蒸馏方法分离提纯目标产物麝香酮，得到高纯度的麝香酮。
如图1所示，本发明所述环十二酮反应，包括以下步骤(I)环十二酮α-位引入一个异丁基结构的侧链得到α-异丁基环十二酮；⑵碘化亚钐(SmI2)处理α -异丁基环十二酮得到环戊基环十五醇； (3)环戊基环十五醇的稠合键经自由基反应断裂后，形成环十五酮；⑷环十五酮还原得到目标产物麝香酮，即dl-3-甲基环十五酮。
该反应的特征在于优点il·环十二酮价廉易得；(3 —位引进一个异丁基结构的侧链，其扩环特别适用于合成麝香酮；(3) α-异丁基环十二酮，其特征是在氢化钠(NaH)作用下，环十二酮与异丁基化合物反应，在α-位引入一个异丁基结构所得的化合物异 丁基化合物，其特征主要为卤化物，如氯化异丁基。
为了提高目标产物麝香酮的纯度，本发明在环十二酮反应过程中纯化了环十二酮反应的中间体α -异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，使其纯度达到99. 0%，最后用分子蒸馏方法进一步分离提纯目标产物麝香酮，获得了纯度超过99. 5%的麝香酮，用于医药、香料等用途。
环十二酮反应过程的中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，其特征采用 2^4级刮膜式分子蒸馏法分离纯化，其技术方案如下(1)蒸馏设备的蒸发面与冷凝面之间间距为5 40cm，(2)真空压力为O.01 20 mbar,(3)蒸发温度为40 300V，⑷冷却温度-2(T80°C， 搅拌速率为50 1000 rpm。
环十二酮反应过程的目标产物麝香酮，常包含少量的3-甲基十五环烯酮、4-甲基十五环烯酮等杂质，采用21级刮膜式分子蒸馏法分离提纯，技术方案如下I采用多级刮膜式蒸馏设备进行分离，包括刮膜式蒸发器、分子蒸馏器和两级混合蒸馏器，⑵蒸馏设备的蒸发面与冷凝面之间间距为5 40cm，(3)真空压力为O. OOl 10 mbar,⑷蒸发温度为20 200 V，(5)冷却温度-3(T20(TC，(8)搅拌速率为50 1000 rpm。
本发明的优点⑴分离提取的纯度高，目标产物麝香酮纯度超过了 99. 5% ；⑵工艺简单，分离提取过程只是反复蒸馏过程，对环境无污染；(3)分离纯化过程不适用有机溶剂，目标产物没有有机溶剂残留，适合医疗、药品、食品、呑料、化妆品等用途；4'分子蒸馏中增加了刮膜处理，加快了分离提取速度，适合规模化生产。
图1为麝香酮的环十二酮扩环法合成线路。I为环十二酮，2为α -异丁基环十二酮，3为溴化α-异丁基环十二酮，4为碘化α-异丁基环十二酮，5为环戊基环十五醇，6为 3-甲基，5碘环十五酮，TM为目标产物麝香酮(dl-3-甲基环十 五酮)。NaH为氢化钠，HBr 为溴化氢，KI为碘化钾，SmI2为碘化亚钐，THF为四氢呋喃，HMPA为六甲基磷酰三胺，HgO为氧化汞，I2为碘，Bu3SnH为三丁基锡氢，AIBN为偶氮二异丁腈。
权利要求
1.从环十二酮反应中获得高纯度麝香酮的方法，其特征是纯化环十二酮反应的中间体α -异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，并采用分子蒸馏方法分离提纯目标产物麝香酮，得到高纯度的麝香酮。
2.权利要求1所述中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，其特征采用2 4级刮膜式分子蒸馏法分离纯化，技术方案如下 (O蒸馏设备的蒸发面与冷凝面之间间距为f20cm， (2)真空压力为O.Ol 20 mmHg, (3)蒸发温度为40 200°C, (4)冷却温度-2(T80°C， (5)搅拌速率为50 1000rpm。
3.权利要求2所述中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，其特征是经分子蒸馏法分离纯化后，纯度大于99. 0%。
4.权利要求1所述目标产物麝香酮，其特征采用21级刮膜式分子蒸馏法分离提纯，技术方案如下 (1)采用多级刮膜式蒸馏设备进行分离，包括刮膜式蒸发器、分子蒸馏器和两级混合蒸馏器； (2)蒸馏设备的蒸发面与冷凝面之间间距为f20cm， (3)真空压力为O.001 10 mmHg, (4)蒸发温度为10 100°C, (5)冷却温度-3(T50°C， (6)搅拌速率为50 1000rpm ο
5.权利要求4所述目标产物麝香酮，其特征是经分子蒸馏法分离提纯后，纯度大于99. 5%。
6.权利要求5所述目标产物麝香酮，其特征包括消旋麝香酮和光学活性麝香酮，含R-构型或S-构型。
7.权利要求6所述目标产物麝香酮，其特征是可进行规模化生产，作为医疗、药品、食品、香料、化妆品用途。
8.权利要求1所述环十二酮反应，其特征包括以下步骤 (1)环十二酮α-位引入一个异丁基结构的侧链得到α-异丁基环十二酮； (2)碘化亚钐处理α-异丁基环十二酮得到环戊基环十五醇； (3)环戊基环十五醇的稠合键经自由基反应断裂后，形成环十五酮； (4)环十五酮还原得到目标产物麝香酮，即dl-3-甲基环十五酮。
9.权利要求8所述α-异丁基环十二酮，其特征是在氢化钠作用下，环十二酮与异丁基化合物反应，在α-位引入一个异丁基结构所得的化合物。
10.权利要求9所述异丁基化合物，其特征主要为卤化物，如氯化异丁基。
全文摘要
本发明公开了通过纯化环十二酮反应的中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇，采用分子蒸馏方法分离提纯目标产物麝香酮，得到高纯度的麝香酮的方法。中间体α-异丁基环十二酮和环戊基环十五醇是采用2~4级刮膜式分子蒸馏法分离纯化。目标产物麝香酮采用2~8级刮膜式分子蒸馏法分离提纯，技术方案如下(1)采用多级刮膜式蒸馏设备进行分离，包括刮膜式蒸发器、分子蒸馏器和两级混合蒸馏器；(2)蒸馏设备的蒸发面与冷凝面之间间距为1~20cm；(3)真空压力为0.001~10mmHg;(4)蒸发温度为10~100℃；(5)冷却温度-30~50℃；(6)搅拌速率为50~1000rpm，其纯度超99.5%。本发明制备的麝香酮可作为医疗、药品、食品、香料、化妆品用途。
文档编号C07C49/385GK103012096SQ20111028064
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月21日 优先权日2011年9月21日
发明者杨俊 , 邱培勇, 袁会峰, 梁会娟, 卢光洲, 李斌, 闫福林 申请人:新乡医学院