专利名称：一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法
技术领域：
本发明涉及医药原料药的合成技术领域，具体涉及一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法。
背景技术：
目前国内临床上使用的抗病毒化学药物主要有阿比朵尔、利巴韦林、金刚烷胺、金刚乙胺、奥司他韦、扎那米韦等。其中，利巴韦林在大剂量使用时，对甲型和乙型流感病毒均有活性，但其具有核苷类药物的致畸、致变毒性，会引起贫血及免疫抑制。金刚烷胺和金刚乙胺仅对甲型流感有效，且易出现耐药性。该类药物还会引起中枢神经系统的毒性反应，从而降低了其临床使用价值。神经氨酸酶抑制剂奥司他韦和扎那米韦疗效确切，但价格很昂
虫
贝ο已在俄罗斯和中国上市的盐酸阿比朵尔及其口服固体制剂(片、胶囊、分散片、颗粒剂)是一种抗流感病毒新药。其作用机理是通过激活2’，5’_寡聚腺苷酸合成酶，特异性抑制病毒脂质囊膜与宿主细胞膜的融合，从而阻断病毒的复制。盐酸阿比朵尔已在俄罗斯和中国成功上市，主要用于防治甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。它具有以下优势和特点1、对流感病毒甲型和乙型均有效；2、既有治疗作用，也有预防作用；3、兼有直接抑制病毒和诱导产生内源性干扰素的双重作用。盐酸阿比朵尔毒性很低，国外文献报道大鼠和豚鼠单剂口服2000mg/kg，耐受良好，表明口服急性毒性很低，估计LD5tl > 3000mg/kg。小鼠口服LD50 = 340mg/kg。慢性毒性试验大鼠100_125mg/kg，狗25mg/kg, 口服给药6个月， 均未出现病理学变化，对兔和豚鼠长期用药也较安全。盐酸阿比朵尔理化性质特点为其在水中几乎不溶(Ig本品在IOOOOmL水中不能溶解)，制剂溶出较慢，有可能影响其体内吸收。俄罗斯继盐酸阿比尔上市后，又开展了甲磺酸阿比朵尔的研究，研究表明甲磺酸阿比朵尔有较好的抗流感病毒疗效且毒性低，是一种有开发前景的新产品。甲磺酸阿比朵尔为6-溴-4- ( 二甲氨甲基)-5-羟基-1-甲基-2-(苯硫甲基)-IH-吲哚-3-羧酸乙脂甲磺酸盐，英文名Abidol Mesylate.结构式如下
权利要求
1.一种甲磺酸阿比朵尔的合成方法，其步骤如下1)胺化以乙酰乙酸乙酯为起始原料，在20-50°C搅拌下滴加40wt%的甲胺水溶液，滴毕，继续反应3小时，然后静置分层，下层有机层用水洗后干燥得中间体(B) 3-甲胺基-丁烯酸乙酯；2)缩合首先向溶剂丙酮中加入对苯醌，然后在25-60°C搅拌下滴加中间体(B)，滴毕， 继续反应2小时，反应完毕，蒸出2/3的溶剂，冷却至0-5°C后过滤得固体，干燥后即得中间体(C) 1，2-二甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；3)溴化在氯仿中加入中间体(C)搅拌至溶清，加热至回流并滴加液溴，滴毕，继续回流反应3小时，冷却，抽滤，将固体干燥得中间体(D) 6-溴-2溴甲基-5-羟基吲哚-3-羧基乙酯；4)取代首先将甲醇和氢氧化钠搅拌均勻，加入苯硫酚，搅拌2小时后，再加入中间体 (D)，搅拌3小时，然后用醋酸中和反应液至中性，静置，抽滤，水洗滤饼，干燥，得中间体(E) 6-溴-5-羟基-1-甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；5)甲基化在0-5°C搅拌条件下，将33wt%二甲胺溶液、37wt%甲醛溶液和中间体(E)依次加到冰醋酸中，然后升温到60-70°C保温反应2小时，然后冷却到室温，用氢氧化钠溶液中和到中性，将析出的沉淀水洗干燥，得中间体(F)6-溴-5-羟基-4- 二甲氨甲基-2-苯硫甲基吲哚-3-羧基乙酯；6)成盐向中间体(F)中加入丙酮，升温回流，再加入甲磺酸，55°C下搅拌1小时后冷却，抽滤，将固体干燥，得白色结晶即甲磺酸阿比朵尔。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤1)中所述的乙酰乙酸乙酯与甲胺水溶液中的甲胺的摩尔比为1 1. 1-1 1. 4。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的中间体(B)和对苯醌的摩尔比为:1:1ο
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤2)中所述的溶剂丙酮的用量与对苯醌的比例为(8. 0-10. 0)mL:l. Ogo
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤3)中所述的中间体(C)与氯仿的用量比例为1. Og :(5. 0-8. 0)mL。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤3)中所述的中间体(C)和液溴的摩尔比为1 2. 5。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤4)中所述的甲醇和氢氧化钠用量比例为(25-30) mL =Ig ；所述的氢氧化钠与苯硫酚的摩尔比为2.4:1 ；所述的苯硫酚和中间体(D)的摩尔比为1:1。
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤5)中所述的33wt%二甲胺溶液中的二甲胺、37wt%甲醛溶液中的甲醛与中间体(E)三者的摩尔比为1.3:1.3:1 ；所述的冰醋酸与中间体(E)的用量比例为2mL :lg。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤6)中所述的中间体(F)和甲磺酸的摩尔比为1:1. 3-1:1. 5 ；所述的中间体(F)中和丙酮的用量关系为lg: (5-6)mL。
全文摘要
本发明公开了一种抗流感病毒药物甲磺酸阿比朵尔的合成方法，该合成方法提供了一条新的阿比朵尔碱基合成路线，以乙酰乙酸乙酯为起始原料，经过胺化，再和对苯醌经过Nenitzescu反应，溴化、缩合、Mannich反应，得到的阿比朵尔碱基最后再和甲磺酸成盐得到目标产物甲磺酸阿比朵尔，本发明的阿比朵尔合成工艺路线比现有技术更简单，关键工艺步骤操作更简便，所用试剂更加环保，适合工业化生产。
文档编号C07C309/04GK102260205SQ20111025638
公开日2011年11月30日 申请日期2011年9月1日 优先权日2011年9月1日
发明者彭畅, 成龙, 李旻, 李瑛 , 樊迎春, 陶令峰 申请人:湖北丽益医药科技有限公司