专利名称：一种天然产物(±)-叶坎生及其中间产物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种天然产物(士)-foliCanthine及其中间产物的合成方法，属于医药技术领域。
背景技术：
近年来，吲哚衍生物的一些反应及其合成是有机化学领域研究的热点，由于很多药物和具有生物活性的天然产物是在吲哚的骨架上衍生出来的，它已成为有机化学重要的前沿研究方向。六氢吡咯化吲哚的化学式为C24H3tlN4，是一天然产物，结构独特，从它的骨架上可以衍生出来更多天然产物。近年来这些生物碱的结构如此迷人是由于它们的生物活性引起了全合成工作者的极大兴趣这些天然产物普遍推广的方法是从色胺的衍生物进行分子内关环，例如， Michael A. khmidt和他同事报道了七步合成天然产物(+)-folicanthine产率只有17%。 然而，这些过程大部分需要昂贵的金属催化剂和金属氧化剂，并且选择性比较差。现有技术中制备中间产物 8，8，-dimethyl-1, 1' -ditosyl-2, 2，，3，3，，8，8a, 8，，8，a-octahydro-ΙΗ, 1 ’ H-3a, 3’ a-bipyrrolo [2，3_b] indole的步骤往往是多步骤合成，并且产率较低。在此，碘参与的非金属的选择性好的反应条件是现代有机合成中比较理想的反应条件。近年来六氢吡咯化吲哚的合成研究的较多，但是要用到大量金属，对环境造成污染；反应步骤多，产率低， 反应温度比较高等因素，给工业化生产带来一定困难。
发明内容
本发明实施例的目的是针对上述现有技术的缺陷，提供一种反应步骤少、产率高的中间产物8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二对甲苯磺酰基-2，2’，3，3’，8，8a, 8’，8’ a-八氢-lH，l’H-3a，3’a-二吡咯[2，3-b]吲哚的合成方法，本发明还提供一种反应过程中仅使用少量金属，对环境造成污染少、反应步骤少，产率高，反应温度比较低的天然产物 (士)-folicanthine 的合成方法。为了实现上述目的本发明采取的技术方案是
一种天然产物(士)-folicanthine的中间产物的合成方法，在-10-30° C，将化合物a 即4-甲基-N- (2-(1-甲基-IH-吲哚-3-)乙基)对甲苯磺酰胺与Cs2CO3溶解在溶剂中， 加入催化剂-10-30° C下搅拌10-30分钟，经过后处理制备得到化合物b ；其中，化合物a、 Cs2CO3与催化剂的物质的量的比为2:1:1-1:3:5 ；所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺。进一步地，所述后处理为在反应液中，加入饱和Na2S2O3淬灭反应，继续加入饱和 Naj2O3不断摇动直到催化剂除尽，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂，柱层析或重结晶得到化合物b即8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二对甲苯磺酰基-2，2’，3，3’，8，8a, 8’，8’ a-八氢-1H，1' H-3a, 3' a- 二吡咯[2，3_b]吲哚的白色固体。步骤1 在-10-30° C，将化合物a即4-甲基-N- (2- (1-甲基-IH-吲哚_3_)乙基) 对甲苯磺酰胺与Cs2CO3溶解在溶剂中，加入催化剂在-10-30° C搅拌10-30分钟；再加入饱和Na2^O3淬灭反应，继续加入饱和Naj2O3不断摇动直到催化剂除尽，用乙酸乙酯萃取， 合并有机相，干燥、除去溶剂，柱层析或重结晶得到的化合物b白色固体；
步骤2 在室温惰性气体保护下，在四氢呋喃(THF)中加入钠，搅拌2-3小时生成深绿色的钠萘溶液；在-75- (-80) ° C，将新制备的钠萘溶液加入到化合物b的四氢呋喃溶液中，直到溶液的蓝色不发生变化为止，在-75- (-80) ° C搅拌30-50分钟，加入饱和NH4Cl 淬灭反应，反应混合物升温至室温用乙酸乙酯萃取，用饱和氯化钠淋洗后干燥、减压浓缩， 剩余物采用柱层析，得化合物c ；
步骤3 在惰性气体保护下，把三乙酰氧基硼氢化钠、福尔吗啉加到化合物c的乙腈溶液中，搅拌30-40分钟后，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷混合溶液，5-15分钟后将反应物减压浓缩后柱层析，得到化合物d即(士)-folicanthine。
优选地，所述化合物a、Cs2CO3与碘的物质的量的比为1:2:2 ；所述溶剂为乙腈；所述催化剂为碘。以本发明所述的化合物b为中间产物制备天然产物(士)-foliCanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤
权利要求
1.一种天然产物(士)-folicanthine的中间产物的合成方法，其特征在于: 在-10-30° C，将化合物a即4-甲基-N- (2- (1_甲基-IH-吲哚_3_)乙基)对甲苯磺酰胺与Cs2CO3溶解在溶剂中，加入催化剂在-10-30° C下搅拌10-30分钟，经过后处理制备得到化合物b ；其中，化合物a、Cs2CO3与催化剂的物质的量的比为2:1:1-1:3:5 ；所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述后处理为在反应液中，加入饱和 Na2S2O3淬灭反应，继续加入饱和Niij2O3不断摇动直到催化剂除尽，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，干燥、除去溶剂，柱层析或重结晶得到化合物b即8，8’ - 二甲基-1，1’ - 二对甲苯磺酰基-2，2'，3，3，，8，8a, 8'，8' a-八氢-1H, 1' H_3a，3' a- 二吡咯[2，3_b]吲哚的白色固体。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述化合物a、Cs2CO3与碘的物质的量的比为1:2:2 ；所述溶剂为乙腈；所述催化剂为碘。
4.以权利要求1-3任一项所述的化合物b为中间产物制备天然产物 (士)-foliCanthine的合成方法，其特征在于，包括如下步骤
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤1中化合物a、Cs2C03与催化剂的物质的量的比为2:1:1-1:3:5 ；所述溶剂的体积与化合物a的物质的量比为10:1-1:1。
6.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤1中所述溶剂为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、二氧杂环已烷、二甲基甲酰胺、甲苯或二氯乙烷中的一种；所述催化剂为碘或N-碘代丁二酰亚胺。
7.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤3中三乙酰氧基硼氢化钠、 福尔马林和化合物c的物质的量比为5. 2:5. 2:1 ；所述用氨饱和的甲醇和二氯甲烷混合溶液中甲醇与二氯甲烷的体积比为5:95。
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述步骤1中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为石油醚乙酸乙酯=8:1。
9.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于步骤2中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为甲醇二氯甲烷=1:3 ；步骤3中柱层析时使用的流动相的组成和体积比为甲醇二氯甲烷=1:100。
10.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于所述步骤1中化合物a、Cs2C03与碘的物质的量的比为1:2:2 ；所述溶剂的体积与化合物a的物质的量比为5:1。
全文摘要
本发明公开了一种天然产物(±)-folicanthine及其中间产物的合成方法，属于医药领域。中间产物的合成方法为将4-甲基-N-(2-(1-甲基-1H-吲哚-3-)乙基)对甲苯磺酰胺与Cs2CO3溶解在溶剂中，加入催化剂搅拌制得。天然产物的制备步骤为制备中间产物；在四氢呋喃中加入钠，生成钠萘溶液；将其加入到中间产物的四氢呋喃溶液中，制得化合物c；把三乙酰氧基硼氢化钠、福尔吗啉加到化合物c的乙腈溶液中搅拌，滴加用氨饱和的甲醇和二氯甲烷混合溶液，将反应物浓缩后提纯得到天然产物。本发明反应步骤少，反应对环境友好，不用金属催化剂；产率高；反应条件温和；溶剂不需要进一步处理；对环境造成污染少。
文档编号C07D487/04GK102329320SQ20111020252
公开日2012年1月25日 申请日期2011年7月20日 优先权日2011年7月20日
发明者李英秀, 梁永民, 王海锡 申请人:兰州大学